Кардиосовместимая доплерография кавального кровообращения печени

Введение

Исследование сосудов печени, кроме анализа артериального и портального потоков, включает оценку кровотока в печеночных венах. Кровоток в них можно в полной мере определить как печеночный кавальный, тем самым отметив его принадлежность к оттоку в систему нижней полой вены.

Печеночные вены начинаются в зоне третей печеночной дольки как центральные вены. Затем они переходят в собирательные вены, из которых образуются крупные вены печени (от 3-х до 5-ти), впадающие в нижнюю полую вену. Одна из них обеспечивает отток крови от левой, две других - от правой доли печени. Постоянно наблюдаются правая, средняя (сагиттальная), левая и лишь иногда - две дополнительные вены. Отмечают различное количество небольших добавочных вен, в частности от хвостатой доли печени. Она может дренироваться либо маленькой ветвью - нижней добавочной веной, либо сетью из 15-20 мелких перфорантных вен. Печеночные вены приносят кровь в нижнюю полую вену и затем в правое предсердие, поэтому особенности кровотока в них определяются прежде всего деятельностью сердца.

Цель данной работы - изучить характер изменений венозного кровотока в кавальных венах печени как предикторов морфологических изменений методом кардиосовместимой доплерографии в норме, при выделении вариантов аномальных потоков, при сердечной и печеночной недостаточности.

Материалы и методы

Обследовано 384 пациента, которые были разделены на 5 групп: 1-я группа - 92 больных ишемической болезнью сердца без признаков нарушения кровообращения; 2-я группа - 53 больных ишемической болезнью сердца и нарушение кровообращения, имеющие в анамнезе один и более инфарктов миокарда левого желудочка; 3-я группа - 93 больных хроническим вирусным гепатитом, имеющих минимальные степени активности по шкале Кноделля; 4-я группа - 47 больных с верифицированным диагнозом цирроза печени и портальной гипертензией (от А до В по Чайлд-Пью); 5-я группа - 99 практически здоровых.

Всем проводилось доплеровское исследование кровотока в правой печеночной вене и оценивался тип центральной гемодинамики методом Д-ЭхоКГ на УЗ-томографах, оснащенных электронным секторным 3,0 МГц и конвексным 3,5 МГц датчиками. Использовались импульсно- и постоянноволновой режимы с регистрацией кривой смещения доплеровского спектра частот синхронно с мониторным отведением ЭКГ, цветового (ЦДК) и энергетического картирования (ЭД), с использованием фильтра не менее 100 Гц.

Тип центральной гемодинамики определялся с помощью показателей ударного индекса и удельного периферического сосудистого сопротивления за 1 кардиоцикл при Д-ЭхоКГ. Было выделено 6 типов центральной гемодинамики: нормокинетический, гипо- и гиперкинетический, гиповолемический, застойный и неопределенный (табл. 1).

Технология исследования печеночных вен. Доплерография печеночных вен проводится в условиях максимально приближенных к основному обмену, в положении пациентов на спине или на левом боку при косопоперечном сканировании, когда датчик расположен параллельно правой реберной дуге, в соответствии с методикой Болонди Л. (Bolongdi L.) и соавт.(1991), Абу-Юсеф М. (Abu.Yousef M.) (1991), Берестень Н.Ф. (1991).

Контрольный объем шириной 3-10 мм должен занимать 1/3 диаметра правой или средней печеночной вены на расстоянии 3-5 см от впадения в нижнюю полую вену. Угол между ультразвуковым лучом и потоком крови должен быть менее 50°. При этом соблюдается задержка дыхания в конце выдоха или в среднем между вдохом и выдохом положении. Запись синхронно с ЭКГ проводится не менее 4-6с с фиксацией 4-6 комплексов доплеровского спектра удовлетворительного качества. При этом используются следующие обозначения направленности потоков: антеградный - направленный к сердцу, отрицательный (вниз от нулевой линии), ретроградный - направленный в печень, положительный (вверх от нулевой линии).

Данная кривая доплеровского спектра напоминает кривую венного пульса яремной вены. На доплерограмме печеночной вены выделяются следующие волны: две антеградные - систолическая (S) и диастолическая (D), и ретроградные - предсердная (А) волна и непостоянные V- и С-волны (рис. 1).

В конце диастолы происходит сокращение правого предсердия. Давление в правом предсердии повышается и поэтому возникает поток назад в печень. Так формируется ретроградная волна А (атриальная). За ней возможно появление С-волны (isometric сontraction), обусловленной пролабированием створок трикуспидального клапана в правое предсердие во время изометрического сокращения правого желудочка. Волна А, связанная с изменением давления вследствие сокращения правого предсердия, регистрируется после зубца Р на ЭКГ. Самая высокоамплитудная антеградная волна (S) обычно возникает в течение систолы желудочков. В результате снижения давления в правом предсердии в момент систолы правого желудочка наполняется правое предсердие. Одновременно во время изгнания крови из правого желудочка смещается кольцо трикуспидального клапана к верхушке сердца. Таким образом, волна S записывается в интервале S-T на ЭКГ. При расслаблении правого желудочка трикуспидальный клапан вначале остается закрытым, поэтому давление в печеночных венах относительно быстро возрастает. Затем, когда атриовентрикулярные клапаны открываются и наступает период быстрого наполнения правого желудочка, давление в правом предсердии повышается, и кровоток в печеночных венах направляется назад в печень. У некоторых лиц это проявляется даже появлением небольшой V-волны (valve - клапан), соответствующей концу зубца Т на ЭКГ. Это результат дополнительного опорожнения правого предсердия. Вслед за этим следует диастолическая D-волна, которая регистрируется на ЭКГ в интервале между зубцми Т и Р.

Диастола правого желудочка начинается в момент открытия трикуспидального клапана. В этот момент давление в правом предсердии низкое, и кровоток в печеночных венах направлен через нижнюю полую вену в сердце. Обычно диастолический поток меньше систолического. В дальнейшем по мере наполнения желудочка давление в нем повышается до появления новой А-волны.

При заболеваниях сердца, сопровождающихся развитием сердечной недостаточности, страдает кровоснабжение и функция практически всех органов и систем организма. Одним из постоянных проявлений сердечной недостаточности с преимущественным нарушением гемодинамики по правожелудочковому варианту в клинике отмечен синдром застоя в печени, что на практике означает повышение давления в кавальной системе. Для точной интерпретации данных исследования следует сопоставлять характер потока в печеночных венах с уровнем функционирования сердца, т.е. с типом центральной гемодинамики. В рамках кардиосовместимой доплерографии рассчитываются:

ИОКПВ - индекс объемного кровотока из печеночных вен к сердцу, как алгебраическая сумма интегралов объемных скоростей венозного оттока от печени, мл / (мин · м²):

ИОКПВ = S + D + (-А) = 0,00175(ПСПВ · ЧСС · S · ПИК_пж + D · ВМН_пж - А · ВСПП)/BSA
(где S, D, А - максимальные скорости волн доплеровского спектра, см/с;
ПСПВ - площадь сечения печеночной вены, см²;
ЧСС - частота сердечных сокращений, уд./мин;
ПИК_пж - период изгнания крови из правого желудочка, мс;
ВМН_пж - время медленного наполнения правого желудочка, мс;
ВСПП - время систолы правого предсердия, мс;
BSA - площадь поверхности тела, м²).

Результаты исследований

У всех обследованных пациентов, независимо от типа гемодинамики, ЧСС находилась в физиологическом диапазоне 60-80 уд/мин. Среднегрупповые значения артериального давления (АД) также достоверно не отличались между типами центральной гемодинамики и находились в пределах нормы. По возрасту и полу группы были вполне сопоставимы.

Критериями выделения типа центральной гемодинамики явились диапазоны ударного индекса (УИ) и удельного периферического сосудистого сопротивления за один кардиоцикл (УПС-1) (см. табл. 1).

В результате данного подхода из 384 обследованных (рис. 2) к нормокинетическому типу отнесено 196 человек (51,04%), и с этим типом выявлены лица во всех группах. В гиперкинетическом типе - 31 человек (8,07%); при этом в группе больных ишемической болезнью сердца с нарушением кровообращения и больных с циррозом и портальной гипертензией (2-я и 4-я группы) данного типа не выявлено. К гипокинетическому типу отнесено 105 человек (27,34%), и он был отмечен во всех группах. Неопределенный тип центральной гемодинамики наблюдался у 24 человек (6,25%) и также встречался во всех группах. Застойный тип центральной гемодинамики имели только 24 больных во 2-й группе (6,25%). Гиповолемический тип выявлен у троих больных 3-й и у одного больного 4-й групп (в целом 1,04%).

Сравнение венозного кавального кровообращения печени между группами продемонстрировало (табл. 2), что ПСПВ при ишемической болезни сердца с нарушением кровообращения и циррозе печени с портальной гипертензией достоверно больше, чем при ишемической болезни сердца без нарушения кровообращения и хроническом вирусном гепатите (соответственно, р < 0,001 и р < 0,05). Более того, диаметр печеночной вены при ишемической болезни сердца с нарушением кровообращения достоверно больше, чем при циррозе печени с портальной гипертензией (р < 0,001). Волна А при ишемической болезни сердца достоверно больше, чем при диффузных поражениях печени. Волна S при ишемической болезни сердца с нарушением кровообращения и при циррозе печени с портальной гипертензией достоверно меньше, чем при ишемической болезни сердца без нарушения кровообращения и при хроническом вирусном гепатите (соответственно). Волна D при циррозе печени с портальной гипертензией и хроническом вирусном гепатите достоверно меньше, чем при ишемической болезни сердца с и без нарушения кровообращения (соответственно, р < 0,001 и р < 0,05). Индексы A/S и A/D при хроническом вирусном гепатите достоверно меньше, чем при ишемической болезни сердца без нарушения кровообращения (р < 0,05). Индекс при ишемической болезни сердца без нарушения кровообращения достоверно меньше, чем у здоровых лиц (р < 0,001). Объемный кровоток в печеночной вене в % к МОС при циррозе печени с портальной гипертензией достоверно меньше, чем при хроническом вирусном гепатите (р < 0,05).

Влияние типа центральной гемодинамики на кавальный печеночный кровоток. Особенности объемного кровотока и диаметра печеночных вен, амплитуд волн и их соотношений в зависимости от типа центральной гемодинамики представлены соответственно в табл. 3 и 4. Анализ соотношений скоростных и объемных характеристик потоков в печеночной вене позволяет сделать следующие обобщения.

При нормокинетическом типе у больных с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью объемный печеночный кровоток возрастает, а при циррозе печени - снижается, при одинаковом уровне насосной функции сердца. Возрастание соотношения S/D > 2,0 и значительное снижение амплитуды волны А являются маркерами развивающейся портальной гипертензии.

Гипокинетический тип центральной гемодинамики при циррозе печени сам по себе является прогностически неблагоприятным, особенно у лиц старше 40 лет, в плане формирующихся портокавальных шунтов. Именно при этом типе центральной гемодинамики снижение насосной функции левого желудочка сочетается со снижением объемной нагрузки на левое предсердие за счет возврата крови через периферию и шунтирования через печень. При хроническом вирусном гепатите феномен "артериализации" печени часто сочетается с гипокинетическим типом центральной гемодинамики.

Гиперкинетический тип центральной гемодинамики (вопреки распространенному мнению) не характерен для цирроза печени, как и для застойной сердечной недостаточности. Но при хроническом вирусном гепатите в сочетании с сердечной патологией он может сопровождаться объемной нагрузкой и гипертрофией левого предсердия, тогда как при изолированной печеночной патологии типична нагрузка и гипертрофия правого предсердия.

Застойный тип центральной гемодинамики при диффузных поражениях печени нами не выявлялся.

При исследовании сердечной гемодинамики у больных с диффузной патологией печени следует не только определять методом Д-ЭхоКГ тип центральной гемодинамики, а также и наличие митральной, трикуспидальной дисфункции и легочной гипертензии.

Результаты исследований

Венозная кавальная (верхняя и нижняя полые вены) и легочная (легочные вены) системы схожи, имеют черты и артериального и венозного потоков, связаны с сердечной функцией в систолическую и диастолическую фазы. Характер этих потоков обусловлен влиянием изменяющихся градиентов давления по мере приближения потоков к источнику гемодинамики - сердцу.

Кровоток в нижней полой вене зависит от характера поражения печени с вовлечением печеночных вен, и наоборот, нарушение кровотока в нижней полой вене влияет на печеночную гемодинамику. Так, окклюзия верхнего сегмента нижней полой вены вызывает пассивный прилив крови в печень, что приводит к расстройству печеночной функции и снижению обратного венозного кровотока в правое предсердие. На этом фоне может развиться застойная сердечная недостаточность. Если окклюзия происходит постепенно, она вызывает появление клинического синдрома Бадда.Киари. Тромбоз нижней полой вены на уровне печеночных вен проявляется асцитом и гепатомегалией вследствие пассивного прилива крови в печень. Нарушение оттока крови в правое предсердие приводит постепенно и к снижению почечной функции. Наконец, тромбоз верхнего сегмента нижней полой вены может приводить к развитию легочной эмболии, чаще фатальной.

Индекс кавального притока (ИКП) крови к сердцу показывает, какая часть крови притекает к сердцу, условно исключая отток крови от печени:

ИКП,% = 100(1 - (ИОКПВ · 0,001/СИ_допл.))
(где СИ_допл. - сердечный индекс, мл/(мин·м²)).

В настоящее время аномальными считают лишь те потоки, которые сопровождают диффузно-очаговые изменения паренхимы печени. К ним относят:

1. HV1 - сглаженность или отсутствие волны;
2. HV2 - монофазный псевдопортальный кровоток.

Следует выделить такие потоки, которые отмечены при нарушении сердечной деятельности:

3. Гипердинамический вариант - увеличение волны А при гиперкинетическом типе центральной гемодинамики при сдавлении сердца;
4. Реверсивный систолический высокоскоростной поток трикуспидальной регургитации;
5. Двухпиковый разнонаправленный кровоток (при сердечной недостаточности);
6. Дополнительные волны С и V при пролабировании створок трикуспидального клапана, при гиперкинетическом типе центральной гемодинамики, при экстрасистолии.

Особняком стоит довольно редкая аномалия:

7. Отсутствие кровотока в печеночной вене.

Анализ характера венозного кавального кровотока печени сложнее, чем артериального и портального, в связи с зависимостью его от градиента давления в правом предсердии, так как гемодинамика печеночных вен является зеркальным отражением функции правого предсердия. Тем не менее фазные колебания кровотока отражают не только сердечный цикл, но и состояние паренхимы печени. Остановимся на основных вариантах потоков в целом, а также на характере взаимоотношений амплитуд волн потока.

Наиболее распространенный вариант кровотока в норме обозначается HV0: нормальный трехфазный пульсирующий поток (рис. 1).

Один из видов аномального кровотока: HV1-тип - снижение амплитуды предсердной волны А (рис. 1 в). Нами было отмечено, что у больных с диффузными поражениями печени (в равной степени при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени с портальной гипертензией) амплитуда волны А значительно снижена. Однако в меньшей степени она снижена и при сердечной недостаточности. Снижение линейной скорости волны А при диффузных поражениях печени по мере нарастания цирротических изменений связано со снижением градиента давления "устья печеночных вен - правое предсердие". При сдавлении сердца, напротив, волна А увеличивается как следствие повышенного градиента давления в правом предсердии.

Диастолическая волна D кровотока в печеночной вене (из печени в правое предсердие) снижается при циррозе печени и портальной гипертензии. Это значит, что минимальный градиент давления между устьем печеночных вен и правым предсердием имеет место именно у этих больных. Это согласуется с информативностью волны А (рис. 1 г).

Для сердечной недостаточности характерно изменение амплитуды и направленности волн кровотока в печеночной вене, чаще это снижение систолической волны S и даже ее отсутствие (рис. 1 д).

При трикуспидальной недостаточности с забросом крови в печеночные вены возникает ее реверсия, направление систолического потока назад в печень. Причем иногда этот поток имеет достаточно высокую скорость (до 1 м/с и более), что регистрируется в постоянноволновом режиме доплерографии (рис. 1 е).

При трикуспидальной недостаточности часто определяется пресистолическая пульсация печени. Высокое давление в правом предсердии передается на сосуды вплоть до портальной системы, что приводит к возникновению пульсирующего кровотока в воротной вене. При этом возрастание амплитуды пульсации определяется выраженностью сердечной недостаточности. Но фазные изменения кровотока, связанные с высоким давлением в правом предсердии, присущи лишь части больных с сердечной патологией. Пока еще не ясен вопрос, почему у ряда больных с сердечной недостаточностью и высоким давлением в правом предсердии не возникает изменений в печени, что, по.видимому, объяснимо наличием других путей компенсации нарушенной сердечной функции.

Основной причиной повреждения печени при сердечной недостаточности является гипоксемия. Снижение сердечного выброса сочетается со снижением печеночного кровотока (в основном, систолической волны потока в печеночной вене) при пассивном венозном застое в системе печеночной и воротной вен.

Поскольку амплитуда волн зависит от фазности дыхания, следует записывать кровоток в печеночной вене в среднем положении между вдохом и выдохом. В норме кровоток на глубоком вдохе снижается. При выполнении пробы Вальсальвы уменьшение волн кровотока связано с зажатием диафрагмы и увеличением внутригрудного давления.

Кроме того, на кровоток в печеночной вене влияет частота сердечных сокращений. При тахикардии может возникать слияние антеградных волн S и D в одну волну с пиком скорости, смещенной во вторую половину диастолы. При этом поток приобретает черты турбулентности (рис. 1 ж).

Многие исследователи пытались найти корреляцию между гистологическими состояниями - фиброзом и стеатозом, и аномальной формой доплеровской волны кровотока печеночных вен. Известно, что фиброз и жировое перерождение увеличивают паренхиматозную плотность печени, но, с другой стороны, установлено, что воспаление и некроз не коррелируют с аномальным кровотоком в печеночных венах. Следовательно, простой фиброз или жировое перерождение без регенеративных узлов не сдавливают печеночные вены.

HV2-тип - псевдопортальный монофазный кровоток, который связан со сдавлением печеночных вен при циррозе.

Однако можно с уверенностью утверждать, что он присущ и кардиальной патологии, проявляющейся нарушением притока крови к сердцу (рис. 1 з). Псевдопортальный кровоток может сопровождать выраженную сердечную недостаточность по большому и малому кругам кровообращения.

По мнению ряда исследователей, доплеросонография не является точным методом диагностики при хроническом гепатите и циррозе, так как и при циррозе без вовлечения в процесс паренхимы, прилегающей к печеночным венам, может отмечаться нормальный кровоток.

При компенсированном гепатите монофазная доплеровская форма волны в печеночной вене может расцениваться как признак возникновения цирротических изменений в печени. У таких больных следует регистрировать, помимо печеночного, и кровоток в верхней брыжеечной артерии.

У больных с циррозом в верхней брыжеечной артерии отмечено уменьшение RI по мере развития псевдопортального кровотока. Значительная корреляция (р < 0,001) выявлена между степенью шкалы Чайлд-Пью (Child-Pugh) и нарастанием изменений в печеночных венах. Следовательно, изменения печеночного кавального и артериального кровотока (в верхней брыжеечной артерии) вместе являются маркерами тканевой реорганизации при циррозе.

При асците обычно повышается центральное венозное давление, а ударный выброс снижается. Интересно, что почти у 10% умерших от застойной сердечной недостаточности при аутопсии обнаруживаются варикозно-расширенные вены пищевода, но эпизоды кровотечения у таких пациентов при жизни крайне редки. У больных с констриктивным перикардитом, а также с длительно существующим декомпенсированным митральным пороком сердца с трикуспидальной недостаточностью высок риск возникновения кардиального цирроза печени. Печень при этом увеличивается, уплотняется, может появиться ее пульсация. Однако сам по себе кардиальный цирроз печени не является плохим прогностическим признаком течения сердечной недостаточности. При правильном лечении сердечной патологии можно добиться компенсации кардиального цирроза.

Но наиболее информативным в дифференциальной диагностике сердечной и печеночной патологии является анализ соотношений волн доплерограммы в печеночной вене: S/D и A/D.

Косвенные признаки портальной гипертензии при циррозе - выраженное снижение амплитуды всех трех волн потока в печеночной вене, вплоть до появления псевдопортального характера потока в печеночной вене.

Выводы

1. Метод кардиосовместимой доплерографии в дифференциальной диагностике поражений печени или сердца позволяет выделить предикторы морфологических изменений и печеночной кавальной гемодинамики.
2. Варианты нарушенного печеночного кровотока HV1- и HV2-типов отражают состояние паренхимы печени и изменения градиентов давления между правым предсердием, нижней полой веной и печенью.
3. Для косвенной оценки наличия портальной гипертензии у больных с диффузными поражениями печени важно определение индекса S/D кровотока в печеночных венах более 2,5. При значении S/D < 1,5 следует исключать влияние сердечной недостаточности на гемодинамику печени. Вторым косвенным маркером портальной гипертензии при циррозе печени является двукратное снижение амплитуды трех основных волн кривой потока в печеночной вене. В норме эти параметры составляют, соответственно: А=16,7 ± 0,4; S=22,7 ± 0,4; D=13,1 ± 0,3 см/с.
4. Значение индекса А/D кровотока в печеночных венах менее 1,0 является ранним признаком нарушения печеночной гемодинамики у больных с диффузными поражениями печени.
5. Выявление гиперфункции и гипертрофии обоих предсердий у больных с диффузными поражениями печени следует расценивать как благоприятный фактор регуляции печеночной гемодинамики.

Литература

1. Алехин М.Н., Седов В.П. Доплерэхокардиография. М., 1997.
2. Неинвазивная оценка минутного выброса сердца с помощью доплерэхокардиографии / Али Али-Садек, Л.М.Сергакова, В.Ю Мареев и др. // Кардиология. 1988. N 4. С. 80-85.
3. Берестень Н.Ф. Сaxнo Ю.Ф., Автандилов Г.Г. Сравнение морфометрических параметров венозной системы печени по данным аутопсии и двухмерной доплерэхографии. // Деп. ВИНИТИ 3I52.B 6.90.
4. Зубарев А.В. Диагностический ультразвук. М.: Видар, 1999.
5. Каперко Ф.Ф. Изучение функции сердечно-сосудистой системы методом радио-кардиографии: Дис. ... д.ра мед. наук. Киев, 1979.
6. Кунцевич Г.И., Кокова Н.И., Белолапотко Е.А. Возможности дуплексного сканирования для оценки кровотока в артериях и венах брюшной полости // Визуализация в клинике. 1995. N6. С. 33-39.
7. Милягин В.А. Нарушения внутрипеченочного кровообращения при хронических заболеваниях печени, их механизмы и коррекция: Дис. ... д.ра мед. наук. Пермь, 1989.
8. Abu-Yousef M., Milam S., Farner R. Pulsatile portal vеin flow: a sign of tricuspid regurgitation on duplex Doppler Sonography // AJR, 155: 785-788, 1990.
9. Abu-Yousef M. Duplex Doppler Sonography of the hepatic vеin in tricuspid regurgitation // AJR, 156: 79-83, 1991.
10. Liver hemodynamic flow balance by image - directed doppler ultrasound evaluation in normal subjects / I. Bombelli, V. Genitoni, S. Biasi et al.// J. Clin. Ultrasound 19; 257.262, 1991.
11. Liver cirrosis: changes of Doppler waveform of hepatic vеins / L. Bolondi, S. Bassi, S. Giani et al.// Radiol., 1991: 178: 513-516.
12. Abnormalities of Doppler waveform of the hepatic vеins in patients with chronic liver disease; correlation with histologic findings / A. Colli, M. Cocciolo, C. Riva еt al. // AJR. 1994; 162: 833-837.
13. Edwards E.A. Clinical anatomy of lesser variations of the inferior vena cava; and a proposal for classifying the anomalies of the vessel // Angiology 2 (1951) 85.
14. Goldberg B.B. Textbook of abdominal ultrasound // Williams Wilkins, 1993.
15. Nishimura R.A., Tajik J. Evaluating of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler Echocardiography is the clinician's Rosseta stone // JACC. Vol. 30. N 1. 1997; 8.18.
16. Assesment of tricuspid regurgitation by pulsed doppler ultrasonography of the hepatic veins / F. Pennestri, F. Loperfido, M. Salvatori et al. // AJR 1984, 54:363-368.
17. Evaluation of tricuspid regurgitation by blood flow pattern in the hepatic vein using pulsed doppler technique / K.Sakai, K.Nakamura, G. Satomi et al.// Am. Heart J. 1984; 108: 515-523.
18. Echo-Doppler measurement of splanchnic Blood Flow in control and cirrhotic subjects / M.Zoli, G. Marchesini, R.Cordiani, P. Pisi // J. Clin. Ultrasound. 1986, 14. 429-435.