Ультразвуковая диагностика хронического вирусного гепатита дельта у детей

Введение

Хронический вирусный гепатит дельта (ХГD) является одной из самых сложных проблем современной гепатологии, поскольку до настоящего времени недостаточно изучены особенности клинической картины, течение, прогноз заболевания, не решены вопросы патогенеза HDV-инфекции, что создает сложности в разработке адекватной терапии болезни.

Заболевание вирусным гепатитом дельта вызывается вирусом-паразитом, требующим для своего существования присутствия вируса гепатита В. Источником заболевания являются больные острым и особенно хроническим гепатитом В (ХГВ), носители HbsAg, инфицированные дельта вирусом. Передача заболевания осуществляется через препараты крови. Возможна передача и контактно-бытовым путем, в том числе внутрисемейным, через скрытые травмы в случае попадания инфицированной крови на раневую поверхность. Описаны случаи трансплацентарной передачи HDV от матери плоду [1]. Хронический вирусный гепатит дельта имеет практически повсеместное, но неравномерное распространение. В настоящее время приблизительно 15 млн человек инфицированы HDV [2, 3]. На территории России зоной высокой эндемичности являются Якутия, Тува.

В зависимости от характера инфицирования заболевание может протекать в двух формах: коинфекции и суперинфекции [4]. Коинфекция (острый гепатит В и дельта-инфекция) проявляется теми же клиническими симптомами, что и острый гепатит В. Течение болезни часто бывает тяжелым и нередко заканчивается развитием массивного некроза печени с клинической картиной печеночной комы. Частота формирования хронического гепатита такая же, как при остром гепатите В, и составляет 5-10%. При суперинфекции (хронический гепатит В с дельтасуперинфекцией) заболевание может манифестировать как «острый» гепатит у ранее бессимптомных носителей HBV или проявляться в виде обострений хронического гепатита В, при этом хронизация заболевания происходит в 90% наблюдений. Со временем хронический патологический процесс все больше приобретает черты моноинфекции дельта. Механизмы поражения печени при дельта-инфекции точно не установлены. Предполагают, что при этом основную роль играет иммуноопосредованный лизис инфицированных гепатоцитов, не исключается также прямое цитопатическое действие вируса [5].

Течение процесса может быть быстропрогрессирующим с развитием декомпенсации и печеночной недостаточности (5% случаев), относительно благоприятным (15%) и в 80% случаев с развитием выраженного фиброза и цирроза печени.

При постановке диагноза, основываясь на современной классификации хронических гепатитов, учитывают клинико-лабораторные, гистологические и этиопатогенетические данные [3]. Как указывалось в нашей предыдущей работе [6], сравнительный анализ ультразвуковых и морфологических данных у детей с хроническими гепатитами В, С, аутоиммунным гепатитом и некоторыми метаболическими заболеваниями печени позволил выявить совокупные эхо-признаки, которые могут быть использованы при оценке степени активности процесса, выраженности фиброза, эффективности терапии, что особенно важно в случае невозможности проведения пункционной биопсии [7].

Целью настоящего исследования явилась ультразвуковая оценка паренхимы печени и внутрипеченочной гемодинамики у детей с хроническим вирусным гепатитом дельта на фоне противовирусной терапии и после оперативного лечения: спленэктомии и наложения спленоренального анастомоза.

Материал и методы

Под наблюдением находились 54 ребенка с хроническим вирусным гепатитом дельта в возрасте от 3 до 17 лет, из них 45 мальчиков и 9 девочек. При анализе медицинской документации в анамнезе у 8 детей были отмечены два эпизода острого вирусного гепатита, у 30 детей - один эпизод острого вирусного гепатита, у 16 пациентов данные о перенесенном острого вирусного гепатита отсутствовали. Дети с хроническим вирусным гепатитом дельта были взяты на медицинский учет после эпизода желтухи (38 детей), в связи с выявленной гепатоспленомегалией при обследовании по поводу сопутствующих заболеваний или в связи с контактом с больным хроническим гепатитом (16 детей). Парентеральный анамнез был отягощен у 39 из 54 больных. Нельзя было исключить инфицирования на 1-м году жизни у 24 детей, в семьях 7 пациентов был зарегистрирован хронический вирусный гепатит дельта. Врожденный гепатит В с последующей суперинфекцией HDV подтвержден у 5 детей. Предполагаемый возраст суперинфицирования составил 1,2±0,2 года.

Диагноз установлен на основании обнаруженного спектра антител к вирусам гепатита В и D: HbsAg, HbeAg, анти-Hbe, анти-Hbcor (суммарные), анти-Delta (суммарные), определяемые методом иммуноферментного анализа; ДНК НВV, РНК НDV - методом полимеразной цепной реакции. Возраст установления диагноза хронический вирусный гепатит дельта в среднем составил 5,1±0,5 года.

При поступлении в клинику состояние детей расценивалось как средней тяжести. Жалобы на слабость, утомляемость предъявляли 36 детей. Субиктеричность кожных покровов и склер определялась у 26 пациентов, сосудистые «звездочки» - у 34, пальмарность - у 25, геморрагический синдром - у 15. У всех детей отмечалась гепатомегалия, у 32 - спленомегалия.

Заболевание протекало волнообразно, с небольшими периодами улучшения, с умеренной и высокой степенью биохимической активности. Уровень трансаминаз колебался в больших пределах - от нормальных значений 5-35 до 836 МЕ/л. Высокую активность заболевания подтверждали повышение уровней IgG и IgM, а также явления диспротеинемии за счет увеличения уровня γ-глобулинов. Показатели общего анализа крови, общего белка, альбуминов соответствовали нормальным значениям, что свидетельствовало об относительно сохранной белковосинтетической функции печени.

У 16 больных при прогрессировании заболевания наблюдалось непостоянное повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции от 10 до 40 мкмоль/л (при норме 3,7-22,0 мкмоль/л). Синдром холестаза был зарегистрирован у 5 пациентов на основании повышения уровня щелочной фосфатазы от 120 до 644 ед/л (при норме 60-400 ед/л) и γ-глютаминтранспептидазы от 12 до 81 ед/л (при норме 5-35 ед/л).

Всем детям проводились ультразвуковое исследование органов брюшной полости, допплерографическое исследование кровотока по сосудам портальной системы (воротная и селезеночные вены) и сосудам чревного ствола (общая печеночная и селезеночная артерии) с помощью современного ультразвукового аппарата с использованием конвексного (6-8 МГц) и линейного (10-14 МГц) датчиков по общепринятой методике. Основными критериями оценки кровотока являлись средняя линейная и объемная скорости кровотока по воротной и селезеночной венам, индекс резистентности в общей печеночной и селезеночной артериях и форма допплерографической кривой по средней печеночной вене.

Данные ультразвукового исследования сравнивались с результатами пункционной биопсии печени, которая была выполнена у 32 из 54 детей. Разница во времени между этими исследованиями не превышала 3-5 дней. На момент проведения пункционной биопсии печени средний период инфицирования обследованных пациентов составил 9,5±0,7 года. Для оценки степени активности патологического процесса наряду с качественной характеристикой структурных изменений в биоптате печени был определен индекс гистологической активности (ИГА) Кноделя [6]. Суммарная выраженность морфологической активности процесса складывалась из трех основных показателей: перипортальных и мостовидных некрозов, внутридольковой дегенерации и очаговых некрозов, а также портального воспаления. Отдельно учитывалась выраженность фиброза и цирротических изменений.

У 1 ребенка была выявлена минимальная степень гистологической активности, у 9 - низкая, у 17 - умеренная и у 5 детей - высокая степень гистологической активности. Минимально и умеренно выраженный фиброз наблюдался у 6 и 2 детей соответственно. Признаки выраженного фиброза имели место у 11, цирроз печени - у 13 детей.

Полное клинико-лабораторное и ультразвуковое обследование всех больных проводилось в интервале от 6 до 24 мес.

При статистической обработке полученных результатов вычисляли процентные отличия ультразвуковых показателей у детей с хроническим вирусным гепатитом дельта от их должных возрастных значений [8]. Группу сравнения составили 218 детей с хроническим гепатитом В, из них у 10 по совокупности клинико-лабораторных, ультразвуковых и морфологических данных был зарегистрирован цирроз печени в исходе хронического гепатита В [7]. Количественные данные представлены в табл. 1 и 2 в виде M±m. Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Ультразвуковая картина печени у детей с хронический вирусным гепатитом дельта определяется основной особенностью патогенеза этого заболевания, т. е. развитием микстгепатита, возникновением поражения печени под влиянием не одного, а двух гепатотропных вирусов - HDV и HBV. Оба вируса проникают в гепатоциты, и раздельная оценка механизма их повреждающего действия представляет сложную задачу. Первостепенная вспомогательная роль HBV несомненна. По данным ультразвукового исследования, у детей с хроническим гепатитом В (группа сравнения) отмечалось умеренное увеличение обеих долей печени, которое по мере прогрессирования заболевания у большинства пациентов имело тенденцию к нормализации размеров (см. табл. 1). Как указывалось ранее в наших работах, гепатомегалия у больных хроническим вирусным гепатитом является клиническим эквивалентом активности заболевания и отражает реакцию ретикулоэндотелиальной системы на персистенцию вирусов гепатита [6, 7]. При хроническом гепатите В у детей в основном имели место минимальная и низкая степень гистологической активности процесса и как следствие небольшое увеличение размеров печени. Высокая степень активности не выявлялась. У 75% детей с хроническим гепатитом В паренхима печени характеризовалась среднеочаговой диффузной неоднородностью, из них у половины определялся минимально выраженный фиброз и только у 3% детей - выраженный фиброз (рис.1). У 25% детей с минимальной гистологической активностью паренхима печени не отличалась от таковой у здоровых сверстников и лишь при использовании высокоpазрешающего линейного датчика (диапазон частот 10-14 МГц) выявлялась умеренно выраженная диффузная неоднородность паренхимы. Морфологическая картина печени у детей с хроническим гепатитом В характеризовалась малым объемом некротических изменений, цитоплазма гепатоцитов имела вид «матового стекла», что связано с баллонной и жировой дистрофией гепатоцитов.

Внутрипеченочная гемодинамика характеризовалась небольшим увеличением объемного кровотока по сосудам портальной системы за счет повышения средней линейной скорости кровотока при нормальных диаметрах сосудов. Индекс резистентности в сосудах чревного ствола имел тенденцию к повышению. По сравнению с должными величинами изменения показателей были недостоверными (см. табл. 2).

Хронический гепатит В явился основой для последующей суперинфекции. Вместе с тем, по данным ряда авторов [2, 9], имеются все основания считать, что ведущая роль в патологическом процессе принадлежит хроническому вирусному гепатиту дельта. Постепенно происходит подавление вирусной репликации вируса гепатита В вирусом гепатита D, что соответствует данным литературы о приобретении патологическим процессом черт моноинфекции [10]. У детей с микстгепатитами, особенно с хроническим вирусным гепатитом дельта, проявления заболевания наиболее выражены [11].

Как видно из табл. 1, сравнительная характеристика эхографических параметров печени при ХГВ и ХГD свидетельствует о более выраженной гепатомегалии, которая наблюдалась у всех больных хроническим вирусным гепатитом дельта и нарастала по мере прогрессирования заболевания, что было связано с преобладанием умеренной и высокой степени гистологической активности процесса. Увеличение правой доли составило 18,6±3,5%, левой доли - 24,8±3,2% по сравнению с должными возрастными значениями. Увеличение селезенки в дебюте заболевания наблюдалось у 87,5% больных: продольного размера - на 10,8±2,9%, поперечного размера - на 5,3±2,1% по сравнению с должными величинами. Структурных изменений паренхимы, сосудов селезенки не отмечалось.

У всех детей с хроническим вирусным гепатитом дельта определялась среднеочаговая диффузная неоднородность паренхимы, которая характеризовалась более выраженным чередованием изо-, гипер- и гипоэхогенных участков по сравнению с паренхимой печени при хроническом гепатите В (рис. 2). Наблюдалось изменение рисунка печеночных вен: вертикализация, неровность контура. Гиперэхогенные тяжи по ходу ветвей воротной вены, равномерно и неравномерно утолщенные, свидетельствовали о выраженности фиброза (рис. 3). При гистологическом исследовании печени отмечались выраженное внутридольковое перипортальное воспаление, некрозы - от очаговых до мостовидных, а также ацидофильно сморщенные гепатоциты. Формирование фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами вообще и особенно при хронический вирусном гепатите дельта является результатом нарушения баланса между процессами синтеза и распада внеклеточных матричных компонентов с преобладанием синтеза. Кроме того, имеют место иммуноопосредованный лизис инфицированных гепатоцитов и, возможно, прямое цитопатическое действие вируса, что подтверждается данными морфологического исследования [12,13]. Если при хроническом гепатите В преобладает минимально выраженный фиброз (80% пациентов), то у большинства детей с хронический вирусным гепатитом дельта, по данным морфологического исследования ткани печени, преобладают признаки выраженного фиброза (34,6%). Эти изменения находят отражение в показателях внутрипеченочной гемодинамики. Определялось увеличение объемного кровотока по воротной вене на 35,4±4,1%, по селезеночной вене на 22,8±2,6%. Индекс резистентности в общей печеночной артерии был увеличен на 15,3±2,6%, в селезеночной артерии - на 18,8±2,2%, что достоверно отличалось от аналогичных показателей при хроническом гепатите В (см. табл. 2). Мы не отметили четкой связи между степенью гистологической активности и длительностью заболевания, что, по всей вероятности, свидетельствует о его непрерывно-рецидивирующем течении. При хроническом вирусном гепатите дельта преобладают тяжелое течение процесса и большая циррозогенность: цирроз печени развивается не только значительно чаще, но и в более ранние сроки [4]. Прослеживается связь длительности заболевания и темпов формирования цирроза печени: при длительности инфицирования менее 10 лет цирроз печени был зарегистрирован у 33,3% детей, более 10 лет - у 45,0%. В целом независимо от длительности заболевания по совокупности клинико-лабораторных, ультразвуковых и морфологических данных формирование цирроза печени в группе детей с хроническим вирусным гепатитом дельта произошло в 57,4% наблюдений (у 31 из 54 пациентов). Формирование цирроза печени у детей с хроническим гепатитом В отмечено в 4,6% наблюдений (у 10 из 218 больных).

При ультразвуковом исследовании у детей с циррозом печени в исходе ХГD или ХГВ достоверных различий не выявлено. Отмечались увеличение обеих долей печени с преобладанием правой доли, которое в среднем по группе составило 32,4±4,2%, и увеличение левой доли на 18,4±2,8% (р<0,05). На фоне среднеочаговой диффузной неоднородности паренхимы печени определялись множественные изоэхогенные узлы и гиперэхогенные тяжи как по ходу ветвей воротной вены, так и по межсегментарным перегородкам (рис. 4, а; 5, а). Отмечалось достоверное увеличение продольного размера селезенки на 42,3±3,4%, поперечного ее размера на 43,6±4,5% (р<0,05 для обоих сравнений). Имели место умеренная неоднородность и гиперэхогенность паренхимы селезенки, определялись множественные внутриорганные ветви селезеночной вены с гиперэхогенными стенками (рис. 4, б; 5, б). Определялось увеличение объемного кровотока в воротной вене на 68,7±4,21%, в селезеночной вене на 35,4±3,6% по сравнению с нормой (p<0,05) за счет расширения диаметра их стволов. Индекс резистентности в общей печеночной артерии был достоверно выше нормы в среднем на 23,4±2,0%, в селезеночной артерии - на 25,5±2,6% (p<0,05 для обоих сравнений). У 6 пациентов наблюдалась реканализация пупочной вены с кровотоком по ней. Имела место в основном монофазная форма кривой скоростей кровотока по средней печеночной вене.

Цирроз печени имеет неблагоприятное течение с большим риском возникновения осложнений и вероятностью летальных исходов. Варикозное расширение вен пищевода, по данным эндоскопии, выявлено у 25 пациентов, отечно-асцитический синдром - у 6 детей. В исходе цирроза печени на фоне отечно-асцитического, геморрагического синдромов и печеночно-клеточной недостаточности зарегистрированы 2 летальных исхода (через 12 и 15 лет от начала заболевания).

В соответствии с разработанным протоколом была выделена небольшая группа детей с хроническим вирусным гепатитом дельта (7 пациентов) в возрасте 5-16 лет, которым назначили комбинированную схему противовирусной терапии: ламивудин + роферон-А (основная группа). Курс лечения был рассчитан на 12 мес [2, 3, 12, 14]. Детям проводилось полное клинико-лабораторное и ультразвуковое обследование каждые 6 мес. Другая группа (10 детей с хроническим вирусным гепатитом дельта) получала базисную и симптоматическую терапию (диета, желчегонная, гепатотропная терапия и препараты для лечения сопутствующей патологии). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности инфицирования, исходному уровню ферментов, гистологической активности, репликации HDV. Конечной целью терапии хронического вирусного гепатита дельта, как и хронический гепатит В, является стабильное подавление репликации HBV и HDV. Показатели эффективности терапии у детей с хроническим вирусным гепатитом дельта аналогичны таковым при лечении хронического гепатита В независимо от используемой схемы противовирусной терапии [7].

На фоне противовирусной терапии уменьшения размеров печени и селезенки не было выявлено ни у одного ребенка. Отмечалась положительная динамика в виде достоверного снижения уровня АЛТ у детей основной группы (с 145,4±20,5 до 89,5±9,6 ед/л; р<0,05), однако нормализации этого показателя не наблюдалось ни в одном случае. Элиминация ДНК HBV и РНК HDV обнаружена у 2 детей c хроническим вирусным гепатитом дельта через 12 мес от начала курса противовирусной терапии. В группе детей, получавших базисную терапию, мы не наблюдали ни снижения уровня трансаминаз, ни элиминации ДНК HBV и РНК HDV в течение 1 года наблюдения. После отмены противовирусных препаратов в первые 3 мес произошло возвращение всех показателей к исходным значениям. Стабильной ремиссии не было зарегистрировано ни у одного пациента. Кроме того, при применении комбинированной схемы терапии был выявлен целый ряд побочных эффектов у детей с хроническим вирусным гепатитом дельта: повышение температуры тела, рвота, снижение аппетита, миалгии, артралгии и психопатические реакции. Они носили транзиторный характер и устранялись на фоне или после прекращения терапии, не требовали снижения дозы препарата.

Однако в литературе имеются указания на формирование биохимической ремиссии у 25-50% пациентов с хроническим вирусным гепатитом дельта, улучшение гистологических показателей и первичной вирусологической ремиссии при использовании препаратов интерферона, но после отмены лечения в достаточно быстрые сроки происходил рецидив [14, 15].

33 ребенка из 54 детей с хроническим вирусным гепатитом дельта на стадии как хронического гепатита, так и цирроз печени в связи с наличием противопоказаний к лечению противовирусными препаратами и тяжестью состояния получали в основном симптоматическую терапию без значимых результатов.

В связи с прогрессированием заболевания, выраженными явлениями гиперспленизма, невозможностью проведения ортотопической трансплантации печени 12 детям была выполнена операция с наложением спленоренального анастомоза, из них у 9 одновременно произведена спленэктомия [13]. Через 1 год наблюдалось небольшое уменьшение диаметра ствола воротной вены, повышение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, но сохранялись биохимические признаки воспаления и нарушения белково-синтетической функции печени. По данным ультразвукового исследования, у детей, перенесших спленэктомию, по сравнению с детьми, у которых селезенка не была удалена, наблюдались более выраженная гепатомегалия, повышение эхогенности и увеличение неоднородности перенхимы печени, значительное снижение объемного кровотока по воротной вене в связи с изменением характера гемодинамики. Увеличение индекса резистентности в общей печеночной артерии составило 18,2±2,4%, что было несколько выше, чем у детей с селезенкой. У всех детей этой группы определялись ультразвуковые признаки выраженного фиброза. Отмечалось дальнейшее повышение уровня трансаминаз. Гемодинамические изменения способствовали ускорению развития фиброза и как следствие появлению признаков портальной гипертензии. Следует учитывать, что пациенты с хроническим вирусным гепатитом дельта, которым производилась спленэктомия, изначально имели более тяжелое течение заболевания по сравнению с пациентами, не нуждающимися в удалении селезенки. Важным моментом при наложении спленоренального анастомоза явилась не только ультразвуковая оценка состояния паренхимы печени, но и определение характера кровотока по созданному анастомозу, поскольку другие методы визуализации из-за риска осложнений были нежелательными. Динамическое наблюдение за пациентами показало, что анастомозы проходимы, направление кровотока по ним было правильным.

Следует отметить, что иммуносупрессивная терапия, часто назначаемая при высокой активности хронического вирусного гепатита дельта и приводящая к уменьшению синдрома цитолиза [12], но не препятствующая прогрессированию заболевания, нашим больным не назначалась.

Таким образом, хронический вирусный гепатит дельта оказался резистентным к противовирусным препаратам. При наблюдении за больными с хроническим вирусным гепатитом дельта, независимо от проводимых лечебных мероприятий, не было выявлено положительной динамики как клинических, так и ультразвуковых критериев, используемых для оценки эффективности лечения. Ни у одного ребенка не отмечалось уменьшения размеров печени и селезенки, снижения эхогенности и уменьшения признаков неоднородности паренхимы печени, улучшения параметров внутрипеченочной гемодинамики по сосудам портальной системы и ветвям чревного ствола, нормализации формы кривой скоростей кровотока по средней печеночной вене. Формирование частичной ремиссии было отмечено у 2 из 7 детей, получавших препараты интерферона, (элиминация РНК HDV), биохимической ремиссии не наблюдалось ни у одного пациента. Не было нормализации уровня АЛТ в сыворотке крови, отсутствия НВV ДНК, исчезновения HВeAg, улучшения гистологической картины печени. Рецидив репликации HDV после отмены терапии отмечался во всех наблюдениях. Оперативное лечение - спленэктомия и наложение спленоренального анастомоза - было паллиативным мероприятием.

Несмотря на то, что ультразвуковая диагностика не является методом постановки диагноза хронического вирусного гепатита дельта, она с успехом может быть использована при динамическом наблюдении для своевременного выявления признаков формирования цирроза печени и портальной гипертензии, оценки эффективности терапии, при необходимости ее коррекции, а также для прогноза заболевания.

Литература

1. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И. Вирусные гепатиты у детей. М.: Новая волна, 2003. С. 251-266.
2. Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит В и D. Учебно-методическое пособие для врачей. М., 2004. 38 с.
3. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. Научно-практическая программа для врачей. М., 2002. 84 с.
4. Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects // Acta Gasto-Enterologica Belgica. 2000. V. LXIII. P. 221-224.
5. Aslan N., Yurdaydin C., Manns M.P. et al. Analysis and function of delta hepatitis virus specific cellular immune responses // J. Hepatol. 2003. V. 38. P. 15.
6. Дворяковская Г.М., Якушенко С.М., Дворяковский И.В. и др. Сравнительный анализ данных ультразвукового и морфологического исследований печени при хронических гепатитах у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005. N° 1. С. 39-48.
7. Дворяковская Г.М., Строкова Т.В., Галич А.Б. и др. Ультразвуковая диагностика хронического гепатита В у детей в условиях комплексной терапии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2008. N° 5. С. 42-48.
8. Найдина Т.К., Дворяковский И.В., Сугак А.Б. Нормальные возрастные размеры желчного пузыря, поджелудочной железы и печени у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. N° 4. С. 57-63.
9. Нисевич Н.И., Гусева Н.А., Гаспарян М.О., Чаплыгина Г.В. Хронические гепатиты В и дельта у детей: течение и отдаленные исходы // Детские инфекции. 2002. N° 1. С. 14-17.
10. Лупашко Ю., Берлиба Е., Думбрава В.Т. Биохимические и иммунологические особенности течения ассоциированных гепатитов // Эксперимент. и клинич. гастроэнтерол. 2004. N° 1. С. 83.
11. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит дельта: клинико-морфологическая характеристика, течение и исходы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2004. N° 4. С. 14-17.
12. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L. et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. 2004. V. 39. N 4. P. 1147-1171.
13. Строкова Т.В., Сенцова Т.Б., Дворяковская Г.М. и др. Особенности клинического течения хронического гепатита D у детей // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т. 3. N° 1. С. 14-18.
14. Dalekos G.N., Galanakis E., Zervou E. et al. Interferon-alfa treatment of children with chronic hepatitis D virus infection: the Greek experience // Hepatogastroenterol 2000. V. 47. P. 1072-1076.
15. Niro G.A., Rosina F., Rizzetto M. Treatment of hepatitis D // J. of Viral Hepatitis. 2005. V.12. N° 1. P. 2-9.