Синдром ЕЕС. Возможности пренатальной диагностики и особенности медико-генетического консультирования

Введение

Синдром ЕЕС (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome) - редкий генетический синдром, обычно проявляющийся триадой признаков: расщелиной лица, эктродактилией конечностей и признаками эктодермальной дисплазии [1]. Выделяют 2 типа синдрома: ЕЕС-1 и ЕЕС-3. Ранее был описан также и ЕЕС-2, однако на сегодняшний день локализация гена, кодирующего ЕЕС-2, считается ошибочной, следовательно, и формы ЕЕС-2 не существует. Первый тип характеризуется мутацией в 7-й хромосоме в области 7q11.2-q21.3, третий - имеет в большинстве случаев мутацию Тp63-гена и другие новые, спонтанные мутации на 3-й хромосоме 3q27 [2]. В OMIM (ежедневно обновляемом международном классификаторе Online Mendelian Inheritance in Man), где представлены все известные на сегодняшний день фенотипы и генотипы менделирующих (наследуемых) болезней человека, эти виды синдрома кодируются по-разному: ЕЕС-1 - 129900, а ЕЕС-3 - 604292 [3].

ЕЕС-синдром - наследственная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующаяся различной пенетрантностью (проявляемостью) и экспрессивностью (степенью выраженности) [1].

Первое описание синдрома ЕЕС как самостоятельной синдромальной единицы относят к 1969 году, когда S.A. Temtamy и V.A. McKusick было описано заболевание у девочки - с эктродактилией обеих рук и одной ноги, признаками эктодермальной дисплазии с тяжелым кератитом и расщелиной губы и неба [4]. В 1970 году впервые для обозначения синдрома R.A. Rudiger и соавт. была предложена известная аббревиатура ЕЕС [5]. Однако в литературе встречаются и более ранние, разобщенные публикации, когда подобные сочетания пороков развития и особенностей строения у детей и взрослых были описаны без объединения манифестных симптомов в отдельную синдромальную нозологию [6-8]. J.P. Fryns и соавт. в 1990 году предположили, что синдром ЕЕС не всегда предполагает наличие всех трех компонентов (расщелина лица, эктродактилия, эктодермальная дисплазия), описав семью, где не было расщелины лица, но были два других компонента с идентичными ЕЕС особенностями лицевого фенотипа [9]. Одно из самых масштабных исследований синдрома ЕЕС принадлежит N.M. Roelfsema и соавт., когда были проанализированы 230 описанных в литературе случаев этого редкого синдрома. Установлены различные степени пенетрантности и экспрессивности в семьях, отягощенных данной патологией. По встречаемости признаки разделились следующим образом: эктродактилия была найдена у 193 пациентов (84 %), эктодермальная дисплазия - у 178 (77 %), расщелины лица были описаны в 156 (68 %) случаях, а аномалии слезных путей - в 135 (59 %). Урогенитальные дефекты были зарегистрированы у 52 пациентов и кондуктивная тугоухость - в 33 случаях [10].

Манифестные признаки синдрома ЕЕС (синдромальное ядро)

Эктродактилия - это расщелина кистей и/или стоп с отсутствием одного или нескольких центральных пальцев, известная также под названием "Split hand-split foot malformation" (SHFM). Часто внешний вид кистей и стоп сравнивают с клешней краба. Нередко встречается в сочетании с синдактилией (сращением пальцев).

Эктодермальная дисплазия проявляется особенностями строения всех производных эктодермы. Изменения затрагивают волосы, зубы, ногти [11]. Волосы и ресницы у таких людей тусклые, редкие и жесткие. Характерны аномалии зубов, гипоплазия зубной эмали, снижение пигментации волос, кожи, радужной оболочки глаз, что вызывает светлый их цвет. Также часто сочетание синдрома с фотобоязнью [1], обструкцией носо-слезных каналов [12], кондуктив- ной тугоухостью [13].

Эктодермальная дисплазия проявляется отсутствием потовых желез, что характеризуется наличием гипогидротинового синдрома, проявляющегося в резкой сухости и шелушении кожи. Характерным проявлением этого синдрома является хриплый, осипший голос из-за нарушения увлажнения голосовых связок, вследствие чего не происходит полного их смыкания [14].

Нарушение речи у больных с ЕЕС-синдромом имеет много причин. Во-первых, это связано с последствиями наличия расщелины губы и/или неба и "гиперназальной" речью, во-вторых, правильной артикуляции может препятствовать не только изменение голосовых связок, но и патология зубов. В-третьих, из-за аномалий слуховых косточек часто прогрессирует тугоухость, ведущая к когнитивным расстройствам и расстройствам речи.

Дети с этим синдромом обычно имеют нормальный уровень интеллекта. Лечение основано на коррекции пороков лица и конечностей. Признаки эктодермальной дисплазии проявляются в постнатальном периоде [1]. Врожденные пороки развития (ВПР) мочевыделительной системы у больных с синдромом ЕЕС возникают более чем в половине случаев. Среди них описаны: мегауретер, гидронефроз, уретероцеле, аплазия почки, аномалии гениталий, уретровезикальный рефлюкс с частыми инфекциями мочевыделительных путей [12].

Пренатальная диагностика синдрома ЕЕС

Учитывая выраженность проявлений при синдроме ЕЕС, пренатальная диагностика этой патологии, безусловно, возможна. Однако на сегодняшний день в мировой литературе встречается незначительное число публикаций, посвященных диагностике этого редкого синдрома [15-17], что связано, видимо, с редкостью возникновения данной аномалии. В основном сроками постановки диагноза являются 16-30 недель беременности. Большую помощь в диагностике данной патологии, учитывая выраженные изменения фенотипа лица и конечностей, оказывает применение новых ультразвуковых технологий 3D/4D с методиками поверхностной реконструкции [16].

Первое описание пренатальной диагностики синдрома датировано 1993 годом и принадлежит M. Bronshtein и R. Gershoni, когда при применении трансвагинальной эхографии у плода была выявлена расщелина губы и неба и эктродактилия в 14 недель беременности [17]. Уникальность этого факта в том, что, пожалуй, впервые из известных случаев диагностики врожденных аномалий дебют дородового выявления порока принадлежит сроку первого триместра. Примечательно и то, что авторами не только описаны отдельно выявленные пороки развития плода, но и пренатально установлена нозология этого состояния. Другими словами, диагноз не звучал, как "множественные врожденные пороки развития", когда невозможно говорить об этиологии заболевания, а следовательно, и о мерах специфической профилактики данной патологии в дальнейшем в семье. Пренатальный диагноз был выставлен полно и абсолютно корректно, что особенно важно при проведении медико-генетического консультирования с формированием тактики адекватного репродуктивного поведения семьи в дальнейшем.

Из-за незначительного количества публикаций, посвященных пренатальной диагностике этого генетического синдрома, представляем ряд собственных наблюдений диагностики синдрома ЕЕС в разные сроки беременности, в том числе и в первом триместре. Особо рассмотрим особенности проведения медико-генетического консультирования при диагностике различных форм синдрома с аутосомно-доминантным типом наследования для выработки специфических мер профилактики данного наследственного заболевания.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Н. 24 лет. Беременность первая. Женщина и муж соматически здоровы, брак неродственный. Обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ в 21,4 недели беременности в связи с подозрением на порок развития конечностей у плода. Были выявлены: эктродактилия кистей (рис. 1) и стоп плода (рис. 2.). Из особенностей строения выявлены двусторонние пиелоэктазии (рис. 3). Проведено медико-генетическое консультирование. Семья приняла решение прервать данную беременность в связи с наличием инвалидизирующих пороков конечностей. При патологоанатомическом исследовании ВПР конечностей подтверждены, а также дополнительно выявлена расщелина мягкого неба и признаки эктодермальной дисплазии (гипертрофия десен, характерный лицевой фенотип). Окончательный диагноз: "синдром ЕЕС, аутосомно-доминантный тип наследования". Мутация de novo.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Д. 34 лет. Беременность третья, в анамнезе 2 неразвивающиеся беременности на ранних сроках гестации. Муж соматически здоров, брак неродственный. У женщины прооперированные в детстве врожденные пороки развития лица и конечностей: расщелина верхней губы и неба, коррекция синдактилии-эктродактилии кистей и стоп (рис. 4). Беременная обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ для проведения скринингового осмотра в первом триместре беременности. При ультразвуковом исследовании выявлено: беременность 13 недель; латеральная расщелина верхней губы (рис. 5), эктродактилия стоп (рис. 6). Проведено медико-генетическое консультирование по предварительному пренатальному диагнозу "синдром ЕЕС". Семья приняла решение пролонгировать беременность. Родился доношенный мальчик весом 2900 г, рост 49 см, оценка по шкале Апгар - 7/8 баллов. Все описанные пренатальные пороки развития подтверждены. Учитывая то, что в этом случае синдромом ЕЕС больна и сама женщина, это унаследованная форма синдрома ЕЕС.

Клиническое наблюдение 3

Пациентка Н. 28 лет. Беременность вторая, есть один здоровый ребенок. Женщина и муж соматически здоровы, брак неродственный. Обратилась в медико-генетическое отделение МОНИИАГ в 12,6 недели беременности с подозрением на ВПР лица у плода при проведении скринингового экспертного ультразвукового исследования в окружном кабинете. У плода выявлены: двусторонняя расщелина лица (рис. 7, 8), эктродактилия кистей (рис. 9, 10), односторонняя пиелоэктазия (рис. 11). Проведено медико-генетическое консультирование. Семья приняла решение прервать данную беременность с инвалидизирующими пороками развития. Окончательный диагноз: "синдром ЕЕС, аутосомно-доминантный тип наследования". Мутация de novo.

Клиническое наблюдение 4

Беременная И., настоящая беременность вторая, в семье один здоровый ребенок. Брак неродственный. Муж соматически здоров. При эхографии в 35 недель беременности были выявлены: латеральная расщелина лица у плода (рис. 12), расщелина кистей (рис. 13) и стоп (рис. 14). Все ультразвуковые находки были подтверждены постнатально (рис. 15-17). До обследования в МОНИИАГ беременная неоднократно проходила множественные ультразвуковые обследования в разные сроки беременности и в разных медицинских клиниках, как государственных, так и частных. Патология не была диагностирована ни при одном из них. Это указывает как на несоблюдение врачами протокола ультразвукового обследования, куда включены обязательные для осмотра конечности плода (включая осмотр кистей и стоп) и визуализация носогубного треугольника, так и на отсутствие генетической настороженности у врачей УЗД и врачей акушеров-гинекологов тех учреждений, где женщина наблюдалась во время беременности и проходила ультразвуковые исследования, так как и сама она имела аналогичный порок развития кистей - эктродактилию (рис. 18).

При детальном осмотре у беременной были также выявлены множественные признаки эктодермальной дисплазии: сухие, ломкие волосы, сухая кожа лица, опущенные уголки рта, гипертрофия десен.

При медико-генетическом консультировании семье было сказано о наличии унаследованной формы аутосомно-доминантного синдрома ЕЕС с 50%-ным риском рождения больного ребенка при каждой последующей беременности у этой женщины.

Особенности медико-генетического консультирования при синдроме ЕЕС

При выявлении аутосомно-доминантного (АД) синдрома ЕЕС рекомендуется углубленное обследование родителей для решения вопроса о происхождении синдрома. При мутации de novo риск повторного рождения ребенка с подобной патологией не более 1 %. В этом случае не требуется никаких специфических мероприятий при планировании следующей беременности. При выявлении генетического синдрома у кого-нибудь из родителей, так называемом грузе семьи (генетической отягощенности), риск повтора заболевания у детей больного члена семьи составляет 50 %. В таком случае рекомендуется принять решение о вспомогательных репродуктивных технологиях с применением различных методик ЭКО: с применением донорских яйцеклеток или сперматозоидов либо с проведением предымплантационной диагностики с возможным ДНК-исследованием патологического гена. Следует предупредить родителей о том, что и при унаследованной форме, и при возникновении мутации de novo их больной ребенок в дальнейшем будет иметь риск рождения больных детей 50 %.

Литература

1. Beryl Benacerraf. Ultrasound of Fetal Syndromes. 2008. С. 225-228.
2. Barrow L.L., van Bokhoven H., Daack-Hirsch S. et al. Analysis of the p63 gene in classical EEC syndrome, related syndromes, and non-syndromic orofacial clefts. J. Med. Genet. 2002. 39 (8): 559-66.
3. www.ncbi.nlm.nih.gov
4. Temtamy S.A., McKusick V.A. Synopsis of hand malformations with particular emphasis on genetic factors. Birth Defects Orig. Art. Ser. V(3): 125-184, 1969.
5. Rudiger R.A., Haase W., Passarge E. Association of ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate. Am. J. Dis. Child. 120: 160-163, 1970.
6. Rosselli D., Gulienetti R. Ectodermal dysplasia. Brit. J. Plast. Surg. 14: 190-204, 1961.
7. Levy W.J. Mesoectodermal dysplasia: a new combination of anomalies. Am. J. Ophthal. 63: 978- 982, 1967.
8. Cockayne E.A. Cleft palate-lip, hare lip, dacryocystitis, and cleft hand and foot. Biometrika 28: 60-63, 1936.
9. Fryns J.P., Legius E., Dereymaeker A.M., Van den Berghe H. EEC syndrome without ectrodactyly: report of two new families. J. Med. Genet. 27: 165-168, 1990.
10. Roelfsema N.M., Cobben J.M. The EEC syndrome: a literature study. Clin. Dysmorph. 5: 115-127, 1996.
11. Moerman P., Fryns J.P. Ectodermal dysplasia, Rapp- Hodgkin type in a mother and severe ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome (EEC) in her child . Am. J. Med. Genet.1996. 63 (3): 479-81.
12. Ramirez D., Lammer E.J. Lacrimoauriculodentodigital syndrome with cleft lip/palate and renal manifestations. Cleft Palate Craniofac. 2004. J. 41 (5): 501-506.
13. Brunner H.G., Hamel B.C., Van Bokhoven H. The p63 gene in EEC and other syndromes. 2002. J. Med. Genet. 39 (6): 377-81.
14. Peterson-Falzone S.J., Caldarelli D.D., Landahl K.L. Abnormal laryngeal vocal quality in ectodermal dysplasia. Archives of otolaryngology. 1981. 107 (5): 300-4.
15. Leung K.Y., MacLachlan N.A., Sepulveda W. Prenatal diagnosis of ectrodactyly: the "lobster claw" anomaly. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995 Dec; 6(6): 443-6.
16. Allen LM1, Maestri M.J. Three-dimensional sonographic findings associated with ectrodactyly ectodermal dysplasia clefting syndrome J. Ultrasound Med. 2008 Jan; 27(1): 149-54.
17. Bronshtein M., Gershoni-Baruch R. Prenatal trans-vaginal diagnosis of the ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft palate (EEC) syndrome. Prenatal Diag. 13: 519-522, 1993.