Зависимость частоты выявления неопластических изменений щитовидной железы при тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ от размеров пунктируемых узловых образований

Введение

Число пациентов с узловой патологией щитовидной железы (ЩЖ) в Республике Беларусь (РБ) и ряде регионов России неуклонно растет, что связывают с природным йодным дефицитом и последствиями катастрофы на Чернобыльской АЭС.

По данным Министерства здравоохранения РБ, распространенность узлового зоба в РБ составляет 102 на 100 000 человек.

Узловой зоб представляет собой весьма гетерогенную патологию щитовидной железы как с позиции морфологии, так и в плане клинического течения: речь может идти об узловом коллоидном зобе, узловой гиперплазии щитовидной железы, истинных или ложных кистах, аденоме щитовидной железы любого строения (фолликулярная, гюртлеклеточная, оксифильноклеточная), возможно сочетание узлового зоба и аутоиммунного тиреоидита или диффузного токсического зоба, кальцификатов в паренхиме щитовидной железы, а также злокачественных новообразований щитовидной железы [1-3]. Узловые образования щитовидной железы могут выявляться пальпаторно и/или при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Широкое использование ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью позволяет легко диагностировать узловые образования щитовидной железы, в том числе малых размеров (до 1 см в диаметре), у 19-67% лиц из случайной выборки [4-8]. Однако далеко не все изменения, выявляемые при УЗИ щитовидной железы, имеют клиническое и патологическое значение.

Главная цель диагностического поиска при узловом зобе - выявление пациентов с неопластическими изменениями щитовидной железы, так как именно эта категория больных в первую очередь подлежит хирургическому лечению и при необходимости радиойодотерапии, лучевой терапии и т.д.

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) щитовидной железы относится к методам прямой морфологической (цитологической) верификации различных заболеваний, проявляющихся узловым зобом, в том числе злокачественных новообразований щитовидной железы [9-12]. Тонкоигольная аспирационная биопсия пальпируемых узловых образований щитовидной железы может осуществляться под контролем как пальпации, так и УЗИ [13, 14]. Преимущества и недостатки технических вариантов проведения тонкоигольной аспирационной биопсии продолжают обсуждаться, однако доказано, что контроль с использованием УЗИ позволяет существенно повысить информативность тонкоигольной аспирационной биопсии, особенно когда речь идет об узловых образованиях с кистозным компонентом (10-25% всех узлов щитовидной железы), а также при решении вопроса о пункции наиболее подозрительного в отношении рака узловых образований при многоузловом зобе [15, 16].

Тонкоигольную аспирационную биопсию непальпируемых узловых образований щитовидной железы можно произвести только под контролем УЗИ. Существуют два основных варианта пункционной биопсии под контролем УЗИ - метод "свободной руки" и метод, связанный с применением пункционного адаптера, задающего пункционной игле фиксированное направление.

По данным многочисленных исследований, чувствительность тонкоигольной аспирационной биопсии в выявлении рака составляет 70-98% (в среднем около 80%), специфичность - 70-100% (в среднем 92%) [17-20].

По мнению большинства специалистов, показаниями к проведению тонкоигольной аспирационной биопсии при диагностике узлового зоба являются все пальпируемые узловые образования щитовидной железы, а также узловые образования размером 1 см и более [3, 20-22].

В то же время до сих пор в литературе имеют место противоречивые мнения о том, действительно ли существует необходимость выполнять тонкоигольную аспирационную биопсию всем пациентам с непальпируемыми (случайно выявленными) узловые образования размером до 1 см, не изучалась ранее также связь информативности тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ с размерами пунктируемых образований [4, 7, 8, 21].

Целью настоящей работы была оценка зависимости частоты выявления злокачественных и доброкачественных опухолей (неопластических изменений) щитовидной железы при тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы под контролем ультразвукового изображения от размеров пунктируемых узловых образований.

Материал и методы

В 2007 г. тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ была проведена амбулаторно 2281 пациенту (12% мужчин и 88% женщин в возрасте от 18 до 78 лет, в среднем 59 лет) по назначению врачей эндокринологов Витебска и Витебской области. Были пунктированы узловые образования различных структур и размеров. Под размером узловых образований понимали максимальный диаметр поперечного сечения узловых образований.

Пациенты, которым выполнялась тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ, были разделены на 3 группы:

• 1-я группа - 703 (30,8%) пациента, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований не превышал 0,9 см;
• 2-я группа - 802 (35,2%) пациента, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований составлял 1-1,5 см;
• 3-я группа - 776 (34,0%) пациентов, у которых диаметр поперечного сечения пунктированных узловых образований превышал 1,5 см.

УЗИ и контроль при проведении аспирационной пункционной биопсии осуществлялись на современном ультразвуковом аппарате с применением линейного датчика 7,5 МГц без биопсийного адаптера методом "свободной руки". Для каждого пункционного исследования использовался стандартный одноразовый инъекционный шприц объемом 10 мл с иглой 22G (0,7 мм).

Перед началом процедуры с каждым больным проводилась беседа об особенностях поведения при выполнении манипуляции. Пациент был информирован о том, что местное обезболивание не применяется, так как процедура является безболезненной, ее продолжительность составляет несколько минут, будут выполнены 1-2 аспирации, серьезные осложнения вследствие манипуляции возникают редко, но могут быть небольшая болезненность, припухлость и минимальная гематома в месте инъекции.

Пациентам сообщалось также об ограничениях этой диагностической процедуры - возможности получения неадекватного пунктата или так называемого "неопределенного" заключения цитологического исследования. После информированного согласия пациента на проведение инвазивного диагностического вмешательства манипуляция выполнялась без анестезии на операционном столе в присутствии медицинской сестры. Пациента укладывали на стол горизонтально, под плечи ему подкладывали валик, что способствовало расслаблению шейной мускулатуры. Врач, стоя справа от пациента, обрабатывал 70% раствором спирта кожу шеи в проекции узловых образований щитовидной железы. Узловые образования визуализировалось с помощью ультразвукового аппарата, после чего больному предлагалось несколько раз проглотить слюну, чтобы этого не произошло во время пункции. Затем подавалась императивная команда не разговаривать и не двигаться. После введения иглы в узел под контролем ультразвукового изображения выполнялись нескольких поступательных движений кончиком иглы внутри узла, далее датчик убирали с операционного поля и производили аспирацию ткани щитовидной железы. Слегка вытягивая поршень шприца, разрежение удерживали 5-10 с, пока содержимое узла не начинало поступать в канюлю иглы, затем разрежение снимали и иглу извлекали.

Обычно выполнялись 1-2 аспирации, в некоторых случаях их количество увеличивали до 4. Затем иглу отсоединяли от шприца, в него набирали 5 мл воздуха, иглу вновь присоединяли и по одной капле аспирированного материала наносили на каждое предметное стекло, после чего аспират аккуратно распределяли шлифовальным стеклом тонким слоем в одном направлении. Количество предметных стекол цитологического материала из каждого узла составляло в среднем 8-10 (от 1-2 до 12-14). Мазки высушивали естественным образом (на воздухе), после этого помещали в специальный контейнер для транспортировки в лабораторию.

Аспираты получали в основном из периферической части узла или из нескольких участков, чтобы повысить репрезентативность цитологического препарата. Пункции центральной части больших узлов старались избегать, так как там чаще всего находятся тканевой детрит и кистозное содержимое, образовавшиеся вследствие дегенерации узла, что снижает шанс получения информативного материала [9, 23-25].

Неоднородные узловые образования, особенно крупного размера, пунктировались в нескольких участках, имеющих различные плотность и структуру.

Основной проблемой тонкоигольной аспирационной биопсии кистозных узлов является получение неинформативных цитологических препаратов, не содержащих клеток [14], поэтому содержимое кист аспирировалось максимально полно, затем осуществлялась повторная тонкоигольная аспирационная биопсия солидного компонента узла. Аспирированная жидкость помещалась в пластиковый контейнер и направлялась на цитологическое исследование.

По окончании манипуляции накладывалась стерильная повязка, пациента просили посидеть несколько минут. Иногда больные жаловались на боль в месте биопсии или головокружение. Таких пациентов наблюдали в течение 1 ч, затем при отсутствии каких-либо изменений позволяли им уйти.

Препараты фиксировали эозин-метиленовым синим по Май - Грюнвальду и окрашивали рабочим раствором азур-эозина по Романовскому - Гимзе.

Поскольку главная цель диагностического поиска при узловой патологии щитовидной железы - выявление лиц, подлежащих хирургическому лечению, в группу анализируемых цитологических препаратов были включены информативные препараты, при исследовании которых было дано заключение о наличии у пациента неопластического процесса - "неоплазии", а также группа препаратов, подозрительных на злокачественные, по которым были даны предположительные заключения - "подозрение на неоплазию".

Ко второй группе анализируемых цитологических препаратов отнесли неинформативные препараты.

Цитологические препараты, по которым были диагностированы неопухолевые заболевания щитовидной железы (коллоидный пролиферирующий зоб, тиреоидиты, кисты), при проведении данного исследования не учитывались.

Информативными считались препараты, в которых определялись не менее 6 кластеров на каждом из двух стекол, с количеством клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы не менее 10-15 [26], неинформативными - препараты, цитологический материал которых был представлен несколькими фолликулярными клетками или вообще без них, а также препараты, при фиксации и окрашивании которых были допущены технические погрешности.

В группу анализируемых цитологических препаратов с "подозрением на неоплазию" были отнесены следующие: с подозрением на фолликулярную неоплазию; на папиллярную карциному; на гюртлеклеточную неоплазию. В группу анализируемых цитологических препаратов "неоплазия" вошли: фолликулярная неоплазия, гюртлеклеточная неоплазия, папиллярная карцинома, медуллярная карцинома.

Цитологическая диагностика опухолей щитовидной железы проводилась в соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ, исследование осуществлялось на основе общепринятых цитологических критериев дифференциальной диагностики основных форм рака щитовидной железы [27]. Формулировка цитологических заключений по тонкоигольной аспирационной биопсии осуществлялась в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба [20].

Основные цитологические признаки препаратов группы "неоплазия" представлены в табл. 1. В случае отсутствия всех указанных ниже цитологических критериев неопластического процесса, но при наличии двух-трех из них формулировалось заключение "подозрение на неоплазию". В связи с тем, что анапластическая карцинома, лимфома и метастазы экстратиреоидной опухоли при выполнении данного исследования нами не были выявлены, их цитологические признаки не приводятся.

Для оценки различий численных величин и значимости изменения неколичественных показателей в качестве метода непараметрической статистики использовался критерий согласия χ².

Результаты

В 1-й группе больных только в 4 из 703 случаев было получено цитологическое заключение "подозрение на неоплазию", заключение "неоплазия" не было сделано, в 169 случаях исследование оказалось неинформативным. Во 2-й группе в 24 из 802 случаев получено заключение "подозрение на неоплазию", у 8 пациентов поставлен диагноз "рак щитовидной железы" (у 6 - папиллярный, у 2 - медуллярный), в 56 случаях исследование оказалось неинформативным. Таким образом, признаки неопластической патологии в группе больных с размерами узловых образований 1-1,5 см выявлялись статистически значимо чаще, чем в группе больных с размерами узловых образований до 0,9 см (χ²=17,34; р<0,001). В 3-й группе в 26 из 776 случаев получено заключение "подозрение на неоплазию", у 10 пациентов поставлен диагноз "рак щитовидной железы" (у 9 - папиллярный, у 1 - медуллярный), в 51 случае исследование оказалось неинформативным. Таким образом, признаки неопластической патологии в группе больных с размерами узловых образований, превышающими 1,5 см, выявлялись статистически значимо чаще, чем в группе больных с размерами узловых образований до 0,9 см (χ²=21,70; р<0,001). При сравнении частоты выявления неопластических изменений при цитологическом исследовании во 2-й и 3-й группах (32 из 802 и 36 из 776) достоверных различий не удалось установить (χ²=0,26).

Неинформативными оказались цитологические заключения у 24% пациентов из 1-й группы, у 7% - из 2-й группы и у 6,57% - из 3-й группы. Неинформативные заключения выявлялись статистически значимо чаще в 1-й группе, чем во 2-й (χ²=84,39; d<0,001) и в 3-й (χ²=87,51; р<0,001) группах. При сравнении частоты получения неинформативного заключения во 2-й и 3-й группах (56 из 802 и 51 из 776) также не удалось выявить достоверных различий (χ²=0,05).

Таким образом, из 2281 пациента, которым проводилась пункция по поводу узловых образований щитовидной железы, признаки неопластической патологии были установлены у 3,15% (54, или 2,37% пациентов с цитологическим заключением "подозрение на неоплазию" и у 18, или 0,78% пациентов с цитологическим заключением "неоплазия"). В 12,1% случаев (276 пациентов) цитологические заключения оказались неинформативными (табл. 2).

При цитологическом исследовании кистозного содержимого узлов полученная при пункции жидкость центрифугировалась и осадок также переносился на предметные стекла. При микроскопии осадка, как правило, выяснялось, что он содержит лишь небольшое количество фолликулярных клеток, иногда с признаками пролиферации.

Обсуждение

При пальпации узловых образований щитовидной железы выявляются примерно у 4-5% людей, а при УЗИ - почти в 10 раз чаще [3, 4, 7, 11]. При этом наиболее часто узловой зоб встречается у женщин и лиц пожилого возраста [4, 5]. Зачастую непальпируемые узловые образования щитовидной железы обнаруживаются случайно, например, при УЗИ брахиоцефальных сосудов [4, 6, 28, 29]. При обнаружении в щитовидной железе пальпируемого солитарного узлового образования одной из главных целей обследования является исключение рака щитовидной железы. Вероятность наличия рака в пальпируемом солитарном узловом образовании составляет примерно 5% [11]. В регионах с йодным дефицитом многоузловой зоб имеет очень большую распространенность. Как и в случае солитарных узловых образований, здесь также необходимо исключать рак щитовидной железы. Долгое время считалось, что риск наличия рака в многоузловом зобе значительно ниже, чем в солитарных узлах, однако в дальнейшем было показано, что в том и другом случае он существенно не различается [11, 30]. По мнению К. Okour [28], тонкоигольная аспирационная биопсия пальпируемых узлов позволяет поставить правильный диагноз в 75% случаев, а при злокачественных узловых поражениях - более чем в 90% случаев. В связи с этим всем пациентам с пальпируемыми узловыми образованиями, за исключением функционально автономных, даже если речь идет о многоузловом зобе, необходимо выполнять тонкоигольную аспирационную биопсию. Что касается целесообразности проведения тонкоигольной аспирационной биопсии функционально автономных узловых образований, то этот вопрос должен решаться индивидуально, так как, по данным литературы, вероятность наличия рака в таких узловых образований крайне низка - 0,2-0,5% и проведение тонкоигольной аспирационной биопсии показано лишь в случаях, когда имеются веские клинические основания подозревать рак щитовидной железы (например, при быстром росте узла, его очень плотной консистенции и т. п.) [11].

Широкое использование в клинической практике ультразвуковых приборов с высокой разрешающей способностью позволило обнаружить значительную распространенность непальпируемых узловых образований щитовидной железы - так называемых инциденталом (от англ. "incidentalomas") [4]. Однако мнение о целесообразности проведения тонкоигольной аспирационной биопсии непальпируемых узловых образований весьма противоречивы, так как далеко не все изменения, которые выявляются при УЗИ щитовидной железы, имеют клиническое и патологическое значение.

По данным литературы, непальпируемые узловые образования при скрининговом УЗИ обнаруживаются у 20-50% всей популяции [29, 31, 32]. Непальпируемые узловые образования представляют собой гетерогенную группу: они могут быть множественными, солитарными и значительно варьировать по размеру. Недоступными пальпации могут оказаться и достаточно крупные узлы (>2 см) в силу того, что в случае сочетания с диффузным увеличением щитовидной железы они могут располагаться в глубине доли [7]. Использование ультразвукового контроля потенциально позволяет проводить тонкоигольную аспирационную биопсию узловых образований диаметром всего несколько миллиметров. Однако, по мнению ряда авторов [4, 8, 11], экономическая эффективность использования тонкоигольной аспирационной биопсии в качестве метода скрининга для диагностики неопластических изменений щитовидной железы представляется крайне низкой. Согласно данным литературы, только 3-4% мелких непальпируемых узловых образований могут быть злокачественными, причем большинство таких оккультных карцином не прогрессирует до клинически значимых стадий [11]. В ряде исследований показано, что, несмотря на относительно высокую распространенность оккультного рака щитовидной железы (около 36 случаев на 1000 населения, вариации от 4,5 до 356 случаев), клиническую значимость приобретает абсолютное меньшинство таких образований, поскольку распространенность клинически значимого рака щитовидной железы составляет лишь около 2,5 случая на 1000 населения [8]. Активный поиск и лечение оккультных карцином щитовидной железы, по мнению ряда авторов [4, 8, 11], сопряжен со значительными финансовыми затратами и необоснованной инвалидизацией пациентов.

Простота проведения УЗИ щитовидной железы, оснащенность ультразвуковыми аппаратами большинства лечебных учреждений и высокая распространенность тиреоидной патологии в популяции привели к тому, что УЗИ щитовидной железы сплошь и рядом стало выполняться "на всякий случай", т. е. многими лечебными учреждениями проводится негласное и не регламентированное ни одним эндокринологическим сообществом скрининговое УЗИ щитовидной железы. В ряде лечебных учреждений, в которых налажена тонкоигольная аспирационная биопсия, последняя зачастую проводится при любых, даже 2-4-миллиметровых образованиях. Если учесть стоимость УЗИ ("скрининг"), самой пункции, а также работу лаборанта и специализирующегося на этих вопросах цитолога, то получится как раз та сумма, которая потрачена без особых оснований. Таким путем действительно можно обнаружить единичные случаи рака щитовидной железы, но, по мнению ряда исследователей, затраты на обследование огромного числа пациентов с целью поиска излечимого по современным представлениям заболевания не оправданы [33].

Представляют интерес экономические последствия так называемого непредвиденного (случайного) обнаружения узлов щитовидной железы при УЗИ, компьютерной и магнитно-резонансной томографии. После проведенных исследований в США установлено, что выявление (скрининг) заболеваний щитовидной железы (особенно ранних стадий рака щитовидной железы) с использованием указанных выше методов приводит к экономически необоснованному снижению качества жизни пациентов в результате последующего лечения, причем основное внимание уделяется тому факту, что с использованием высокотехнологичных методов диагностики смертность от рака щитовидной железы не снижается, а затраты на каждого пациента повышаются в среднем на 1200 долларов США [34].

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба [20], показаниями к проведению тонкоигольной аспирационной биопсии в рамках диагностики узлового зоба являются следующие.

1. Узловые образования щитовидной железы, равные или превышающие в диаметре 1 см (выявленные при пальпации и/или УЗИ).
2. Проведение тонкоигольной аспирационной биопсии при случайно выявленных образованиях меньшего размера целесообразно только при подозрении на злокачественную опухоль щитовидной железы по данным УЗИ при условии технической возможности выполнить пункцию под контролем УЗИ.
3. Клинически значимое увеличение ранее выявленного узлового образования щитовидной железы при динамическом наблюдении. Тонкоигольная аспирационная биопсия сама по себе не является методом динамического наблюдения при узловом зобе и при отсутствии прогрессирующего
4. роста последнего периодическое проведение тонкоигольной аспирационной биопсии не показано.

Специалистами Американского общества ультразвуковой диагностики в 2005 г. были сформулированы положения Консенсуса, регламентирующего тактику ведения пациентов с узловой патологией щитовидной железы с размерами узловых образований 1 см и более (табл. 3) [21]. Эти рекомендации применимы только для узловых образований, размеры которых превышают 1 см, так как, с точки зрения американских специалистов, весьма спорным является утверждение, что диагноз микрокарциномы размерами менее 1 см или даже рака размерами менее 2 см с последующим хирургическим лечением улучшит качество и продолжительность жизни пациента. Кроме того, по мнению американских экспертов, включение узловых образований размерами до 0,9 мм в категорию необходимых для тонкоигольной аспирационной биопсии привело бы к неоправданному увеличению числа биопсий [22].

С точки зрения специалистов Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), тонкоигольная аспирационная биопсия узловых образований размерами 10 мм и менее не показана, если результаты УЗИ не подозрительны в отношении рака щитовидной железы и отсутствует высокий риск рака по данным анамнеза. При всех гипоэхогенных узловых образований размером более 10 мм, имеющих неровные контуры, неправильную форму, кальцинаты, хаотичный интранодулярный кровоток, требуется выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ. Если при УЗИ получены данные, позволяющие заподозрить экстракапсулярный рост или метастатический процесс в шейных лимфатических узлах, цитологическое исследование показано независимо от размеров узловых образований. Пациентам, которым, по данным анамнеза, проводили облучение головы и шеи, а также при отягощенном анамнезе по раку щитовидной железы тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ также показана, даже если размер узловых образований не превышает 10 мм [3, 21, 22].

Пациентов со случайно выявленными узловыми образованиями щитовидной железы (инциденталомы) целесообразно обследовать при помощи УЗИ через 6-12 мес и периодически в дальнейшем [22].

Согласно рекомендациям специалистов Американской тиреоидологической ассоциации (АТА), специальное обследование требуется только при выявлении узловых образований диаметром более 1 см, поскольку именно они могут оказаться клинически значимым раком [3].

Однако все эти рекомендации не являются абсолютными и в определенных ситуациях оставляют за врачомклиницистом право на решение вопроса о необходимости тонкоигольной аспирационной биопсии даже в тех случаях, когда узловые образования не отвечают указанным выше критериям.

Выводы

1. В группе, состоявшей из 2281 пациента, у которого была выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы под контролем ультразвукового изображения, узловые образования размерами до 0,9 см определялись в 31% случаев, 1-1,5 см - в 35%, 1,5 см и более - в 34% случаев.
2. Неинформативные цитологические заключения встречались статистически значимо чаще в группе пациентов с размерами узловых образований до 0,9 см (24%) по сравнению с группами пациентов с размерами узловых образований 1-1,5 см (7%), 1,5 см и более (6,6%). Статистически значимых различий в частоте получения неинформативных заключений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более не выявлено.
3. При цитологическом исследовании частота выявления неопластических изменений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более была примерно в 4 раза выше, чем в группе пациентов с размерами узловых образований до 0,9 см. Статистически значимых различий в частоте неопластических изменений в группах больных с размерами узловых образований 1-1,5 и 1,5 см и более не выявлено.

Литература

1. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания. Минск-Nagasaki: Heuwadou offset 2005; 470 с.
2. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule // J. N. Engl Med 2004; 351: 1764-1771.
3. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Thyroid 2006; 16(2): 1-33.
4. Тan G.H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging // J. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 226-231.
5. Wienke J.R., Chong W.K., Fileding J.R. et al.// J. Ultrasound. Med. 2003; 22: 1027-1031.
6. Brander A., Viikinkoski P., Tuuhea J. et al. Clinical versus ultrasound examination of the thyroid gland in common clinical practice // J. Clin. Ultrasound. 1992; 20: 37-42.
7. Brander A., Viikinkoski P., Nickels J., Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a randomize adult population // Radiology 1991; 181: 683-688.
8. Wang C., Crapo L.M. The epidemiology of thyroid disease and implication for screening // J. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997; 26: 189-218.
9. Braga M., Cavalcanti T.C., Collaco L.M., Graf H. Efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of complex thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4089-4091.
10. Marqusee E., Benson C.B., Frates M.C. et al. // J. Ann. Intern. Med. 2000; 1339: 696-700.
11. Belfiore A., La Rosa G.L. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid // J. Endocrinol. Met. Clin. North. Am. 2001; 30: 361-400.
12. Атабекова Л.А., Васильченко С.А., Бурков С.Г. Комплексная ультразвуковая и цитологическая оценка пролиферативных процессов в щитовидной железе // SonoAce-International 1999; 4: 60-65.
13. Alexander E.K., Heering J.P., Benson C.B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 4924-4927.
14. Gharib H., Goellner J.R., Johnson D.A. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid. A 12-year experience with 11,000 biopsies // J. Clin. Lab. Med. 1993; 13: 699-709.
15. Carmeci С., Jeffrey R.В., McDougall I.R. et. al. Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration Biopsy of Thyroid Masses // Thyroid. 1998; 8(4): 283-289.
16. Takashima S., Fukuda H., Kobayashi T. Thyroid nodules: clinical effect of ultrasound-guided fineneedle aspiration biopsy // J. Clin. Ultrasound. 1994; 22(9): 535-542.
17. Ольшанский В.О., Сергеев С.А., Трофимова Е.Ю. и др. Клиническая оценка ультразвукового метода и выбор оптимального объема оперативного вмешательства у больных с опухолями щитовидной железы. Методические рекомендации. М., 1997; 7 с.
18. Katagiri M., Harada Т., Kiyono T. Diagnosis of thyroid carcinoma by ultrasonic examination: comparison with diagnosis by fine-needle aspiration cytology // J. Thyroidol. Clin. Exp. 1994; 6(1): 21-26.
19. Yokozawa Т., Miyauchi A., Kuma К., Sugawara M. Accurate and Simple Method of Diagnosing Thyroid Nodules by Modified Technique of Ultrasound-guided fine-needle Aspiration Biopsy // Thyroid 1995; 5(2): 141-145.
20. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба // Проблемы эндокринологии 2005; 5: 40-42.
21. Frates M.C., Benson C.B., Charboneau J.W. et al. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement // J. Radiology. 2005; 237: 794-800.
22. American Association of clinical Endocrinologists medical guidelines for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. AACE/AME. Task Force on Thyroid Nodules // J. Endocr. Pract. 2006; 12: 63-102.
23. Musgrave Y.M., Davey D.D., Weeks J.A. Assessment of fine-needle aspiration sampling technique in thyroid nodules // J. Diagn. Cytopathol. 1998; 18: 76-80.
24. La Rosa G.L., Belfiore A., Giuffrida D. et al. Evaluation of the fine needle aspiration biopsy (FNAB) in the preoperative selection of "cold" thyroid nodules // J. Cancer. 1991; 67: 2137-2141.
25. Ravetto C., Colombo L., Dottorini M.E. Usefulness of fine-needle aspiration in the diagnosis of thyroid carcinoma: a retrospective study in 37 895 patients // J. Cancer. 2000; 90: 357-363.
26. Hamburger J.I. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: Use and abuse // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79: 335-339.
27. Шапиро Н.А., Камнева Т.Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Цветной атлас. Пособие для врачей. М., 2003; 172 с.
28. Okour K.I. Заболевания щитовидной железы - сравнение ультразвукового и других методов исследования // SonoAce-International. 1999, 5: 51-59.
29. Зайратьянц О.В. Эпидемиология и этиологическая структура узлового зоба по данным аутопсий. ТИРОНЕТ 2002; 5: 6 thyronet.rusmedserv.com
30. McCall A., Jarosz H., Lawrence A.M., Paloyan E. The incidence of thyroid carcinoma in solitary cold nodules and in multinodular goiter // Surgery. 1986; 100: 128-132.
31. Bruneton J.N., Balu-Maestro C., Marcy P.Y. et al. Very high frequency (13 MHz) ultrasonographic examination of the normal neck: Detection of normal lymphnodes and thyroid nodules // J. Ultrasound. Med. 1994; 13: 87-90.
32. Mortensen J.D., Woolner L.B., Bennett W.A. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands // J. Clin. Endocrinol. 1955; 15: 1270-80.
33. Фадеев В.В. Узловые образования щитовидной железы: международные алгоритмы и отечественная клиническая практика // Врач 2002; 7: 12-16.
34. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С. Медицинские и экономические аспекты хирургии узлового зоба. Эндокринологический научный центр РАМН.