Пренатальная диагностика синдрома Ellis - van Creveld (хондроэктодермальной дисплазии)

Введение

Синдром выделен в отдельную нозологическую единицу R. Ellis и S. van Creveld в 1940 г. Синдром Ellis - van Creveld (хондроэктодермальная дисплазия, мезодермальная дисплазия, мезодермальная карликовость с шестипалостью) (MIM 225500) - редкое аутосомно-рецессивное состояние с переменными фенотипическими признаками, частота его составляет 1 случай на 60 000 живорождений [1-3]. Синдром изучен достаточно хорошо, в литературе описаны десятки больных с такой патологией. Встречается он у представителей самых разных национальностей и расовых групп. Синдром наиболее распространен среди амишей (США), малочисленной религиозно-этнической общины потомков голландцев-протестантов с большой распространенностью близкородственных браков, что объяснимо, учитывая тип наследования данного заболевания [1-5].

Фенотипический спектр синдрома складывается из: 1) хондродисплазии, 2) полидактилии, 3) эктодермальной дисплазии, 4) пороков сердечно-сосудистой системы.

В названии "хондроэктодермальная дисплазия" отмечены главные особенности синдрома - аномалии хрящевого слоя костей между диафизом и эпифизом, а также дисплазия эктодермальной ткани (ногтей и зубов) [6].

Заболевание характеризуется симметричным укорочением конечностей легкой или средней степени (этот порок отмечен у всех больных), постаксиальной полидактилией, гипоплазией грудной клетки с укорочением ребер средней степени тяжести и пороками сердца (в 60% случаев), чаще всего представленными дефектами межпредсердной перегородки (ДМПП) [6, 7], иногда - единым предсердием, реже - дефектами межжелудочковой перегородки и клапанным стенозом аорты. Полидактилия является постоянным признаком заболевания. Дополнительный палец обычно имеет правильно сформированные пястные и фаланговые кости. Полидактилия на руках отмечается фактически в 80% случаев, на ногах - в существенно меньшем проценте случаев (10-25%). Из других пороков опорно-двигательной системы следует назвать косолапость (до 30% случаев) и вальгусное положение коленей.

Признаками эктодермальной дисплазии являются ногтевая дисплазия, гиподонтия, гипертрофия десен и запоздалое прорезывание зубов. У 70% новорожденных ногти кистей и стоп гипоплазированы, дистальные отделы обычно утолщены. В части случаев ногти могут отсутствовать. Рост волос на голове скудный, вплоть до обширных участков алопеции.

При синдроме Ellis - van Creveld детская летальность отмечается в 50% случаев. Смертность определена степенью выраженности гипоплазии грудной клетки, ведущей к вторичной гипоплазии легких, а также типом и выраженностью порока сердца. Выжившие дети обладают нормальным интеллектуальным развитием, но низким ростом. Окончательный рост от 109 до 162 см. Необходимость коррекции ДМПП не влияет на выживаемость или качество жизни, если преодолены дыхательные проблемы, связанные с грудной гипоплазией. Прочие признаки эктодермальной дисплазии легко поддаются терапии, хотя дефекты прорезывания зубов часто требуют проведения ортодонтических процедур [8]. Обычно нарушена функция кистей, в частности способность сжимать пальцы в кулак.

Пренатальная ультразвуковая диагностика синдрома Ellis - van Creveld потенциально возможна, начиная с середины II триместра беременности (табл. 1). Однако L. Dugoff и соавт. [4] сообщили об ультразвуковой диагностике синдрома в 12 нед.

В отечественных журналах, посвященных проблемам пренатальной ультразвуковой диагностики, мы не встретили ни одного сообщения о дородовом выявлении данного синдрома. В связи с этим представляем собственный опыт пренатальной диагностики синдрома Ellis - van Creveld.

Клиническое наблюдение

Беременная 35 лет, данная беременность первая. Мужу 37 лет, брак не родственный, производственных вредностей супруги не имеют. На учете в женской консультации пациентка состояла с 17 нед беременности. Ультразвуковое исследование проводилось неоднократно (в сроки 17, 23, 28, 32 нед). В сроки 17 и 23 нед беременности в проколах ультразвуковых обследований указано на отсутствие патологии у плода, в срок 28 нед отмечено уменьшение длины трубчатых костей, поставлен диагноз гипохондроплазии. На ультразвуковое исследование 2-го уровня женщина не была направлена. В срок 32 нед повторно отмечено укорочение конечностей, повторно поставлен диагноз гипохондроплазии.

Впервые в медико-генетическое отделение МОНИИАГ женщина обратилась при сроке беременности 37 нед. Ультразвуковое обследование проводилось на сканере Medison Accuvix-XQ с использованием режима поверхностной объемной реконструкции 3D/4D.

При эхографии в 37 нед беременности на фоне многоводия был обнаружен один живой плод мужского пола с аномальным внешним видом. Все длинные трубчатые кости были укорочены и соответствовали 26 нед гестации (рис. 1).

Грудная клетка была гипоплазирована. Ее размеры резко диссоциировали с размерами живота плода (рис. 2, 3).

При осмотре обращало на себя внимание положение головы плода - шейный отдел был в резком разгибании, несмотря на наличие многоводия (рис. 4). Дополнительных полупозвонков не было найдено.

При обследовании конечностей плода диагностирована постаксиальная полидактилия на одной из стоп плода, что подтверждено в режиме 3D (рис. 5, 6).

При осмотре 4-камерного среза сердца плода было выявлено отсутствие межпредсердной перегородки - единое предсердие (рис. 7).

Совокупность найденных ультразвуковых признаков патологии позволила нам установить пренатальный диагноз: "37 нед. Множественные врожденные пороки развития плода: скелетная дисплазия (микромелия), гипоплазия грудной клетки, постаксиальная полидактилия. Врожденный порок сердца - единое предсердие. Многоводие".

Проведено медико-генетическое консультирование с учетом срока беременности. Даны рекомендации о проведении родов в специализированном учреждении. Роды произошли в срок 39 нед. Родился живой мальчик весом 2800 г, длиной 48 см, оценка по шкале Апгар 5/5 баллов. Ребенок консультирован генетиком. Проведены рентгенография грудной клетки (рис. 8), эхография сердца новорожденного. Кариотип новорожденного 46,ХY.

При осмотре дополнительно к пренатальным признакам были выявлены облитерация верхней части преддверия рта, гипертрофия десен, готическое небо. Пренатальный диагноз был подтвержден (рис. 9, 10).

С первых часов жизни отмечалась выраженная легочная недостаточность, осложненная наличием врожденного порока сердца. Ребенок был переведен на ИВЛ, умер на 8-е сутки жизни от нараставшей легочно-сердечной недоста точности. При патологоанатомическом исследовании врожденный порок сердца подтвержден.

Обсуждение

Пренатальная ультразвуковая диагностика синдрома Ellis - van Creveld основана на обнаружении симметричного укорочения конечностей, постаксиальной полидактилии, гипоплазии грудной клетки с укорочением ребер и порока сердца. Следует отметить, что в данном случае разными врачами ультразвуковой диагностики не были диагностированы такие ультразвуковые признаки синдрома, как гипоплазия грудной клетки, полидактилия и врожденный порок сердца. В протоколах ультразвуковых обследований доктора отмечали лишь укорочение длины костей. Особое недоумение вызывает то, что ни один из врачей не отметил выраженной гипоплазии грудной клетки. А именно наличие всех перечисленных выше признаков позволяет проводить синдромальный анализ симптомов с формулировкой грамотного пренатального генетического диагноза, который и определяет прогноз не только для жизни, но и для здоровья будущего ребенка.

Однако перечисленные признаки, как в изолированном, так и в сочетанном варианте, встречаются при целом ряде синдромов. Так, при их обнаружении необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими состояниями, сопровождающимися "короткими ребрами". К этим состояниям относятся синдромы коротких ребер - полидактилии - Majewski (type II) и торакоасфиксической дистрофии (синдром Jeune) [15]. Степень выраженности гипоплазии грудной клетки и микромелии при данных состояниях будет различной. Полидактилия может встречаться при всех перечисленных выше синдромах. Самым отличающим эти синдромы признаком является наличие "специфических" сочетанных пороков. При синдроме Ellis - van Creveld - это врожденный порок сердца (пороки межпредсердной перегородки), при синдроме Jeune - это порок развития почек (кистозная дисплазия), при синдроме Majewski - это пороки нижних конечностей, чаще всего проявляющиеся аплазией либо резким укорочением большой берцовой кости и выраженные лицевые дизморфии (табл. 2).

Следует также отметить, что три перечисленных синдрома имеют аутосомнорецессивный путь наследования. Так что, учитывая объективные сложности, которые могут возникнуть при дифференциальной диагностике этих синдромов, при консультировании семьи грамотный доктор не допустит ошибки в заключении и предупредит семью о 25% риске повтора данного заболевания при следующей беременности и, естественно, о возможностях пренатальной ультразвуковой диагностики.

Литература

1. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Справочник. 2-е изд. дополн. М.: Практика, 1996.
2. Baujat G., Le Merrer M. Ellis - van Creveld syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2007. V. 4. N2. Р. 27.
3. Jenkins S., Morrell D.S. Ellis - van Creveld syndrome: case report and review of the literature // Cutis. 2009. V. 83. N6. Р. 303-305.
4. Dugoff L., Thieme G., Hobbins J.C. First trimester prenatal diagnosis of chondroectodermal dysplasia (Ellis - van Creveld syndrome) with ultrasound // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. V. 17. N1. P. 86-88.
5. Ghanekar J., Sangrampurkar S., Hulinaykar R. et al. Ellis - van Creveld syndrome // J. Assoc. Physicians. India. 2009. V. 57. N7. P. 532-534.
6. Cuillier F. Ellis - van Creveld syndrome. 2004-11-09-12 // www.thefetus.net
7. Белозеров Ю.М. Детская кардиология (наследственные синдромы). Элиста: ЗАОр "НПП "Джангар", 2008.
8. Волков А.Е, Дженти Ф., Медведев М.В. Врожденные пороки опорно-двигательной системы // Пренатальная эхография. Дифференциальный диагноз и прогноз. М.В. Медведев. 2-е изд., перераб. М.: Реал Тайм, 2009. С. 358-359.
9. Venkat-Raman N., Sebire N.J., Murphy K.W. et al. Increased first-trimester fetal nuchal translucency thickness in association with chondroectodermal dysplasia (Ellis - van Creveld syndrome) // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. V. 25. N4. P. 412-414.
10. Sergi C., Voigtlander T., Zoubaa S. et al. Ellis - van Creveld syndrome: a generalized dysplasia of enchondral ossification // Pediatr. Radiol. 2001. V. 31. N4. Р. 289-293.
11. Tongsong T., Chanprapaph P. Prenatal sonographic diagnosis of Ellis - van Creveld syndrome // J. Clin. Ultrasound. 2000. V. 28. N1. Р. 38-41.
12. Torrente I., Mangino M., De Luca A. et al. Firsttrimester prenatal diagnosis of Ellis - van Creveld syndrome using linked microsatellite markers // Prenat. Diagn. 1998. V. 18. N5. Р. 504-506.
13. Qureshi F., Jacques S.M., Evans M.I. et al. Skeletal histopathology in fetuses with chondroectodermal dysplasia (Ellis - van Creveld syndrome) // Am.J. Med. Genet. 1993. V. 45. N4. Р. 471-476.
14. Al-Asali O.A.R.M. Ellis - van Creveld syndrome. 2008-08-18-09 // www.thefetus.net
15. Chen H. Ellis - van Creveld Syndrome: Differential Diagnoses & Workup // www.emedicine.medscape.com/article/943684-diagnosis