Антенатальные эхографические мониторинги при гемолитической болезни плода

Введение

Гемолитическая болезнь плода и/или новорожденного (ГБП, ГБН, ГБПН) - гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие выработки иммунокомпетентной системой матери антител, разрушающих эритроциты плода. Наиболее часто антитела резус-отрицательной матери направлены против плодовых антигенов Rh, реже антитела вырабатываются в организме матери, имеющей группу крови 0, и направлены против групповых антигенов. Антитела проникают к плоду через плаценту.

Этиопатогенез ГБПН у Rh-отрицательной матери представлен следующей последовательностью: предшествующая беременность Rh-положительным плодом, плодово-материнские трансфузии в родах либо при прерывании беременности, иммунизация матери с формированием в ее крови anti-Rh антител (Rh-сенсибилизация), проникновение антител в кровь Rh-отрицательного плода, повреждающее (гемолитическое) действие антител на эритроциты плода, интоксикация плода и новорожденного продуктами распада гемоглобина. ГБПН является фактором высокого риска перинатальной смертности и заболеваемости [1, 2].

Существуют три клинические формы ГБПН: отечная, желтушная и анемическая. Проявления желтушной формы болезни: гипербилирубинемия, изменение окраски кожи и билирубиновая интоксикация новорожденного. При анемической форме имеются изолированные гематологические изменения (анемия, эритробластоз). Отечная форма (генерализованный врожденный отек) - наиболее тяжелая, имеющая крайне неблагоприятный прогноз, сопровождается значительным скоплением внеклеточной жидкости в тканях и полостях плода, фетальной гепато- и спленомегалией.

Инвазивный забор фетальной крови и гематологическое исследование позволяют наиболее точно диагностировать ГБП на антенатальном этапе. Очевидно, что поиск критериев, обеспечивающих неинвазивную, т. е. эхографическую, диагностику и оценку степени перинатального риска при сенсибилизированной беременности, является важной задачей современной перинатологии.

В акушерской клинике ультразвуковое (УЗ) исследование плода играет важную роль в диагностике ГБПН. Эхографические находки при отечной форме ГБП зависят от степени выраженности водянки. УЗ-проявления иммунной и неиммунной водянки плода практически одинаковы, к настоящему времени они подробно описаны в руководствах [2, 3]. К ранним признакам отечной формы ГБП относят плацентомегалию, гепатоспленомегалию плода и многоводие, к поздним - кардиомегалию и перикардиальный выпот, асцит, гидроторакс, повышенную эхогенность кишечника вследствие отека его стенки, отек подкожной клетчатки головы, туловища и конечностей плода (двойной контур) и расширение вены пуповины [4]. Некоторые авторы рекомендуют измерение длины печени плода в качестве критерия фетальной гепатомегалии [4, 5]. Что касается УЗ-биометрии фетальной селезенки, по мнению экспертов пренатальной эхографии, эти измерения чаще бывают неточными в связи с малым размером органа и методологической сложностью [6]. К сожалению, косвенные УЗ-признаки ГБП, которые рассматриваются как возможные индикаторы доклинических форм водянки плода (полигидрамнион, плацентомегалия, гепатомегалия и эхогенность кишечника плода), имеют недостаточную предсказательную ценность [7, 8].

Наибольшее число публикаций в области неинвазивной (эхографической) диагностики анемической формы ГБП в последние годы было посвящено измерению пиковой систолической скорости (ПСС) фетальной средней мозговой артерии (СМА) как критерия фетальной анемии и раннего признака ГБП [9]. Анемия плода не имеет патогномоничных УЗ-признаков, отек плода может отсутствовать даже при тяжелой анемии. Анемия сопровождается снижением гематокрита и гемодилюцией , что приводит к возрастанию ПСС кровотока в сосудах плода, что наиболее ярко проявляется в мозговых сосудах на фоне компенсаторного усиления фетального мозгового кровообращения. Допплерография СМА плода с оценкой скорости кровотока позволяет диагностировать умеренную либо тяжелую фетальную анемию [8-10]. Измерение ПСС СМА позволяет во многих случаях избежать проведени инвазивных процедур при беременности, осложненной изоиммунизацией [11]. В основе оценки ПСС СМА плода лежит статистический принцип распределения значений в множествах от медиан (multiples of the median, МоМ). Авторы методики рассматривают диапазон до 1,29 МоМ как пороговое значение, характеризующее легкую анемию, до 1,5 МоМ - как среднетяжелую, более 1,5 МоМ - тяжелую анемию [11]. В ведущих перинатальных центрах и центрах беременности высокого риска дородовая диагностика анемической формы ГБП проводится главным образом с целью выполнения гемотрансфузий анемичному плоду. Однако, по данным некоторых исследований, оценка ПСС СМА плода позволяет надежно диагностировать только тяжелую форму фетальной анемии и неэффективна в антенатальной детекции легких и умеренных форм [12]. Систематический обзор, проведенный еще в 2001 г., показал, что практически все УЗ-маркеры (кроме ПСС в СМА) обладают низкой чувствительностью, поздней манифестацией и разной специфичностью и не могут использоваться в качестве раннего предиктора ГБП [9].

Все перечисленное затрудняет пренатальное консультирование и прогнозирование результата беременности у сенсибилизированных женщин.

Кроме того, отсутствие стандартного регламента и алгоритма перинатальной тактики при аномальных показателях антенатальных мониторингов иммуноконфликтной беременности объясняется крайне низкой современной частотой подобных клинических случаев, что исключает получение доказательных выводов. Так, в крупном американском центре за 17 лет наблюдений было выявлено всего 167 случаев иммунной водянки плода, т. е. патология встречалась с частотой менее 10 случаев в год [3]. Опубликованный в 2009 г. ретроспективный анализ всех случаев Rh-иммунизации, имевших место в двух французских административных районах c 3 млн жителей, показал, что популяционная частота Rh-иммунизации в настоящее время ниже 0,41%о [13]. Это, по-видимому, связано с широким внедрением профилактических технологий Rh-десенсибилизации и с высоким уровнем контрацепции в экономически развитых регионах.

В настоящее время отсутствуют четкие протоколы ведения сенсибилизированной беременности в зависимости от результатов антенатальных УЗ-мониторингов, поскольку отсутствует доказательная база, основанная на результатах больших исследований. В каждом случае акушерская ситуация оценивается индивидуально, а алгоритмы отсутствуют. В частности, отсутствуют алгоритмы изменения перинатальной и акушерской тактики на основании допплерографии венозного протока (ВП) плода.

В то же время исследование гемодинамики ВП плода - важный компонент антенатальных допплеровских мониторингов беременности высокого перинатального риска (рис. 1). Различают два типа патологических изменений допплерограмм ВП: наличие а-реверсной волны и снижение фазы изоволюметрической релаксации (ИВР). Возрастание давления, гемодинамическая перегрузка и застой в правом предсердии отражаются возрастанием индексов сосудистого сопротивления ВП и появлением а-реверса. Фаза ИВР ВП - показатель функции миокарда. Период между систолическим и диастолическим пиками спектра кровотока ВП соответствует периоду ИВР миокарда, когда давление в предсердии и убывающее систолическое давление выброса сравнительно одинаковы. В этот период сердечная мышца расслабляется. Способность к полноценной релаксации в диастолу - важная функция миокарда. При гипоксии миокарда или ацидозе сердечная мышца становится менее податливой, хуже расслабляется и фаза ИВР снижается.

Целью настоящего исследования явилось изучение возможностей эхографических и допплеровских антенатальных мониторингов, в частности допплерографии ВП, в неинвазивной диагностике ГБП и определении степени перинатального риска при сенсибилизированной беременности.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное обсервационное одноцентровое исследование. Эхографически были обследованы 128 женщин (130 плодов) с Rh-сенсибилизированной беременностью, имевших anti-Rh антитела. Исследования до рождения включали визуальную оценку УЗ-анатомии плода, измерение периметра селезенки плода и его оценку по P. Callen [6], измерение длины печени, размеров сердца плода, диаметра интраабдоминального сегмента вены пуповины, толщины плаценты, индекса амниотической жидкости (amniotic fluid index, AFI). Проводилась допплерометрия артерии пуповины (АП), маточных артерий (МА), фетальной СМА с измерением ПСС и оценкой ее соответствия диапазону МоМ по G. Mari и соавт. [8, 11]. Допплеровские спектры ВП изучались качественным и полуколичественным способами с оценкой индексов сосудистого сопротивления, глубины фазы ИВР и определением наличия а-реверсной волны. Изученные постнатальные результаты всех обследованных женщин классифицировались следующим образом: неблагоприятный общий постнатальный результат (ОПР) - перинатальная или младенческая смерть; неблагоприятный клинический постнатальный результат (КПР) - тяжелая неонатальная заболеваемость, тяжелая персистирующая постнатальная заболеваемость.

Результаты и обсуждение

Неблагоприятные ОПР имели 6 (4,6 %) новорожденных от сенсибилизированных женщин, а неблагоприятные КПР (клинические проявления ГБН) - 115 (84,5 %) новорожденных.

Из 115 новорожденных с ГБН у 5 имелись клинические проявления отечной формы, у 110 - анемической и/или желтушной формы ГБПН (35 и 75 случаев соответственно). 9 (11,5 %) новорожденных от сенсибилизированных матерей не имели клинических проявлений ГБПН. Неблагоприятные ОПР отмечены в 5 случаях отечной формы и в одном случае желтушной формы ГБПН (3 антенатальные смерти, 2 ранние неонатальные, 1 поздняя неонатальная смерть).

У 92 (76,1 %) плодов, имевших после рождения клинические проявления ГБПН, обнаруживались антенатальные эхографические предикторы и их разнообразные комбинации. У плодов с отечной формой ГБПН обнаруживались следующие эхографические особенности и аномалии: асцит, гидроторакс, перикардиальный выпот, двойной контур головы и туловища плода, дилатация пупочной вены до 10 мм и более, многоводие с AFI выше 90-го процентиля для срока гестации, плацентомегалия с толщиной плаценты в центральном отделе выше 90-го процентиля для срока гестации, гепатомегалия (увеличение продольного размера печени выше 90-го процентиля для срока гестации), снижение фазы ИВР ВП, высокорезистентный кровоток (ВРК) и а-реверс ВП, ВРК АП, дилатационная кардиомегалия с преимущественной дилатацией правых отделов сердца, ПСС СМА в диапазоне 1,3-1,49 МоМ, ПСС СМА выше 1,5 МоМ, высокая эхогенность кишечника, увеличение периметра селезенки плода.

Высокую степень ассоциации с отечной формой ГБПН имели такие признаки, как асцит и гидроторакс, дилатация вены пуповины, двойной контур головы и туловища плода, перикардиальный выпот, ПСС СМА выше 1,5 МоМ, снижение фазы ИВР ВП, а также кардиомегалия с дилатацией правых отделов сердца. Связи средней силы демонстрировали такие признаки, как многоводие и плацентомегалия, увеличение длины печени плода и а-реверс ВП. Наименьшее прогностическое значение для антенатальной детекции отечной формы ГБПН при рождении имели такие УЗ-признаки, как увеличение периметра селезенки; высокая эхогенность кишечника; ВРК МА; ВРК АП; ПСС СМА 1,3-1,49 МоМ. Недостаточная эффективность измерений фетальной селезенки связана, вероятно, с методологической сложностью и низкой воспроизводимостью этого измерения на фоне сложностей визуализации паренхиматозных органов плода (рис. 2).

На рисунке 3 представлены эхограммы, иллюстрирующие особенности антенатальных УЗ-мониторингов при отечной форме ГБПН.

У плодов с анемической формой ГБПН обнаруживались следующие эхографические особенности и аномалии: возрастание ПСС СМА (как в умеренном, так и в выраженном диапазоне), увеличение длины печени плода, кардиомегалия, дилатация правых отделов сердца, плацентомегалия, многоводие. При этом сильные связи с анемической формой ГБПН имели лишь несколько признаков: ПСС СМА выше 1,5 МоМ и ПСС СМА 1,3-1,49 МоМ. Связи средней силы демонстрировали такие признаки, как увеличение длины печени плода, снижение ИВР ВП, а также кардиомегалия с дилатацией правых отделов сердца. Увеличение периметра селезенки, ВРК МА, ВРК АП, плацентомегалия и многоводие имели слабую ассоциацию с фетальной анемией.

На рисунке 4 представлены эхограммы отечно-анемической формы ГБПН. Приведенный случай иллюстрирует различия особенностей эхографических мониторингов при отечной и анемической формах заболевания на примере двух плодов: дихориальных близнецов от сенсибилизированной матери, имевших дискордантные формы ГБПН - у первого плода преобладал отечный, у второго - анемический компонент ГБПН. Пример мониторинга беременности с анемической формой ГБПН, закончившейся неонатальной смертью, представлен на рисунке 5.

У 75 плодов с желтушной формой ГБПН, выявленной в постнатальном катамнезе, какие-либо специфичные эхографические симптомы, ассоциированные с иммунизацией и гемолизом, отсутствовали.

В целом чувствительность эхографии в диагностике ГБПН составила 74 %, специфичность - 78 %, точность - 74,6 %.

Выводы

Выраженность эхографических проявлений и степень тяжести ГБПН не зависят от материнских серологических титров антител. Антенатальные эхографические мониторинги нельзя считать эффективными в диагностике желтушной формы ГБПН. Также следует считать неэффективными допплерографические мониторинги АП и МА в антенатальной детекции ГБПН. Наиболее ранним допплеровским изменением ВП при ГБПН является снижение ИВРфазы, тогда как индексы сосудистой резистентности повышаются позже. А-реверс при ГБПН манифестирует поздно и служит надежным предиктором антенатальной гибели плода, однако не помогает в диагностике на докритических стадиях ГБПН.

Результаты исследования можно использовать при пренатальном консультировании, а также на этапах принятия тактических решений и прогнозирования перинатального результата при сенсибилизированной беременности.

Литература

1. Dajak S., Roje D., Maglic P. The importance of antenatal prevention of RhD immunisation in the first pregnancy. Blood Transfus. 2014; 12(3): 410-15.
2. Norton M.E., Chauhan S.P., Dashe J.S. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline № 7: nonimmune hydrops fetalis. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212(2): 127-39.
3. Derderian S.C., Jeanty C., Fleck S.R., Cheng L.S., et al. The many faces of hydrops. J.Pediatr. Surg. 2015; 50(1): 50-4.
4. Roberts A.B., Mitchell L.M., Pattinson N.S. Foetal Liver Length in normal and isoimmunized pregnancies. AMJOG 1989; 161: 42-6.
5. Lee .L, Nasser J. Doppler ultrasound assessment of foetal anaemia in an alloimmunised pregnancy AJUM 2010; 13 (4): 24-7.
6. Callen P.W. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology: Elsevier Health Sciences, 2011: 1180.
7. Zimmerman R., Carpenter R.J., Durig P., Mari G. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentretrial with intention-totreat. BJOG. 2002; 109: 746-52.
8. Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity: is it the standard of care for the diagnosis of fetal anemia? J. Ultrasound Med. 2005; 24: 697-702.
9. Divakaran T.G., Waugh J., Clark T.J., Khan K.S., et al. Noninvasive techniques to detect fetal anemia due to red blood cell alloimmunization: a systematic review. Obstet Gynecol 2001; 98: 509-17.
10. Сафонова И.Н. Антенатальные допплерографические мониторинги при беременности высокого перинатального риска. Обзор современной литературы // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2014. 83(8): C. 2-12.
11. Mari G., Deter R., M.D., Carpenter R., et al. For the Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses Noninvasive Diagnosis by Doppler Ultrasonography of Fetal Anemia Due to Maternal Red-Cell Alloimmunization. N Engl J Med. 2000; 342: 9-14.
12. Brennand J. Middle cerebral artery Doppler. Austral J Ultrasound Med. 2009; 12(3): 35-8.
13. Boulet S., Krause C., Tixier H., Bardou M., et al. Relevance of new recommendations on routine antenatal prevention of rhesus immunization: an appraisal based on a retrospective analysis of all cases observed in two French administrative areas of 3 million inhabitants. European J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 146(1): 65-70.