Современные подходы к изучению плодового фенотипа в эру генетического ультразвука

Настоящая работа посвящена изучению плодового фенотипа при ультразвуковом исследовании в различные сроки беременности при помощи новейших технологий Samsung, оптимизирующих диагностику многих врожденных пороков развития, аномалий, нарушений строения, особенностей развития с оценкой значимости отдельных ультразвуковых патологических маркеров в качестве потенциальных признаков генетических синдромов и ассоциаций.

Одной из ведущих причин детской и младенческой смертности являются врожденные пороки развития (ВПР), среди которых в 20% случаев встречаются множественные ВПР (МВПР) с установленной частотой 1:250 новорожденных [1]. Особое значение в профилактике МВПР имеет пренатальная диагностика – современный и высокоэффективный метод диспансеризации плода, направленный на своевременное выявление патологии, впоследствии определяющий выбор адекватной акушерской тактики при данной беременности и специфических мер профилактики болезни в данной семье в дальнейшем [2]. Современные ее возможности позволяют из комплекса патологических нарушений у плода выделить достоверно значимые ультразвуковые маркеры для постановки диагноза генетических синдромов различной этиологии. Сегодня пренатальная синдромология активно развивается, как в плане расширения спектра возможных лабораторных исследований, так и описания значимых, ключевых, таргетных ультразвуковых признаков многих наследственных синдромов различного происхождения.

Группа МВПР включает сотни нозологических форм, различных по этиологии, фенотипическим проявлениям и прогнозу. В силу огромной гетерогенности МВПР представляют собой сложную проблему для постановки окончательного диагноза. Основными этиологическими факторами, приводящими к возникновению синдромов с множественными пороками развития, являются генные, хромосомные мутации и действие на плод неблагоприятных факторов внешней среды [3, 4].

Любые наследственные или врожденные генетические болезни являются результатом повреждения генетической информации на геномном, хромосомном или генном уровне. В 60% всех случаев МВПР встречаются хромосомные синдромы, достаточно широко изученные и хорошо диагностируемые. Для лабораторной диагностики этих повреждений разработаны разнообразные и хорошо известные методы: цитогенетический, молекулярно-цитогенетический и молекулярно-генетический. МВПР нехромосомного генеза встречаются в 40% случаев. Среди них выделяют синдромы, ассоциации и неклассифицированные комплексы. Применительно к нехромосомным синдромам цитогенетическое исследование позволяет лишь отвергнуть хромосомную природу данного комплекса пороков развития, но не установить диагноз.

Синдромы с известным типом наследования представлены моногенными синдромами, в структуре которых наиболее часто встречаются аутосомно-доминантные (АД) и аутосомно-рецессивные (АР) нозологии, и спорадическими синдромами с различными известными ассоциациями (устойчивыми сочетаниями ВПР с этиологической общностью). Неклас си фицированные комплексы МВПР в международном классификаторе наследственных синдромов и ассоциаций (OMIM- www. omim.org) не зарегистрированы, судить о типе их наследования не представляется возможным в связи с отсутствием опубликованных данных о причинах их возникновения. Большая часть неклассифицированных комплексов представляет собой случайное сочетание 2–3 ВПР, однако некоторые из них могут быть не случайны, а пред ставлять собой новые, не описанные и не выделенные в самостоятельные нозологические формы синдромы [5].

Сегодня имеется определенное количество публикаций о выявлении некоторых синдромов и ассоциаций при пренатальной эхографии [6, 7]. Однако дородовая идентификация нозологических форм нехромосомных синдромов пока не вошла в рутинную практику врачей в области пренатальной диагностики и носит случайный характер. В литературе отсутствуют четкие рекомендации о системном подходе к диагностике наследственных синдромов различной этиологии, нет диагностических алгоритмов и определенных схем взаимодействия врачей ультразвуковой пренатальной диагностики, генетиков, акушеров-гинекологов.

Использование эхографии делает возможным пренатальное выявление не менее 80% врожденных дефектов во II, III триместрах беременности и свыше 50% значимых нарушений анатомии плода уже в I триместре начиная со сроков 11–12 нед. Весь комплекс диагностированных пороков развития и различных микроаномалий в совокупности составляет фенотипический спектр синдрома, который состоит из «ядерных» (главных, ключевых) признаков и дополнительных аномалий, наличие которых не является обязательным для диагностики клинической нозологии синдрома.

Революцией в пренатальной ультразвуковой диагностике явилось появление объемной эхографии, которая, обладая такими качествами, как неинвазивность, безопасность и возможность многократного применения у одной пациентки, имеет высокую информативность в исследовании анатомии плода и изучении его фенотипа. При применении различных режимов объемной эхографии абсолютно очевидно их преимущество по сравнению с обычным сканированием. Детально можно изучить лицо плода (рис. 1–4) в различные сроки беременности, начиная со сроков первого пренатального скрининга в 11–14 нед, конечности плода, причем не только их наличие и положение (рис. 5, 6), но и состояние и количество пальцев (рис. 7–9) как на руках, так и на ногах. Также можно изучить позвонки плода (рис. 10), состояние твердого нёба (рис. 11, 12), строение наружного уха (ушной раковины) (рис. 13), состояние основных швов черепа и родничков, исключая их преждевременное закрытие при кранисиностозах (рис. 14, 15).

На основании собственных исследований E.Merz и соавт. сообщают о более высокой диагностической значимости объемной эхографии по сравнению с режимом 2D [8]. Использование ее различных режимов позволяет не только существенно дополнить информацию о выявленных аномалиях различных систем органов, но и детально и наглядно для профильных специалистов представить патологический фенотип. Например, продемонстировать уровень обструкции кишечника (рис. 16, 17) либо содержимое гемиторакса при диафрагмальной грыже (рис. 18, 19) как во II триместре, так и в I триместре при проведении раннего пренатального скрининга (рис. 20, 21). С применением современных методов визуализации появилась возможность наглядно продемонстрировать семейной паре выявленную патологию, что крайне важно при принятии ими решения о дальнейшей тактике ведения либо целесообразности пролонгирования беременности при летальном или инвалидизирующем виде врожденной патологии, такой как неразделившаяся двойня (рис. 22, 23), черепно-мозговые грыжи больших размеров (рис. 24, 25) как в I триместре, так и в более поздние сроки, продемонстрировав содержимое грыжевого мешка (рис. 26, 27), редукционные пороки конечностей (рис. 28). Также при таких ВПР центральной нервной системы, как вентрикуломегалия (рис. 29) и расщелина позвоночника (spina bifida), преимущества различных режимов современных методов 3D-УЗИ очевидны (рис. 30–32).

Тщательное изучение фенотипа плода с использованием объемной эхографии, знание принципов медико-генетического консультирования и диагностических алгоритмов открывает новые возможности в пренатальной диагностике наследственных синдромов [9, 10].

Также стоит отметить, что если раньше большинство генетических синдромов диагностировалось на поздних сроках беременности, начиная со сроков 25–26 нед, то с техническим прогрессом в развитии ультразвуковых сканеров связана настоящая «революция» так называемого генетического ультразвука, что сказалось как на сроках выявления, так и на огромном количестве новых диагностических возможностей, позволяющих пренатально диагностировать наследственную патологию у плода [11]. Например, расщелины верхней губы и твердого нёба можно диагностировать не только в сроки второго скринингового осмотра в 20–21 нед (рис. 33–35), но и при первом анатомическом скрининговом УЗИ в 11–14 нед беременности (рис. 36). Применение новейших дуплексных режимов, совместно с цветовым допплеровским картированием позволяет диагностировать врожденные пороки сердца и сосудов, начиная с ранних сроков (рис. 37), особенности строения пуповины (рис. 38, 39).

Особенно важно, что в клинической генетике и синдромологии не только выраженные аномалии строения органов и систем (ВПР), но и различные малые аномалии, микропризнаки, особенности развития чрезвычайно важны для постановки верного генетического диагноза. Например, аномальное положение нижних конечностей в изолированном состоянии может быть как находкой с абсолютно благоприятным прогнозом (рис. 40), так и ключевым признаком в постановке диагноза с неблагоприятным прогнозом для жизни и здоровья, например при синдромах группы фетальный акинезий (рис. 41, 42).

Наиболее информативным с точки зрения синдромологии представляется поиск нарушений и особенностей строения в области головы, шеи, лица, кистей, так как более 80% из них локализуется именно в этих областях [12]. При анализе спектра значимых пороков развития для уточнения диагноза нехромосомного синдрома у плода в нашем собственном исследовании чаще всего встречалась патология скелета, патология лица, патология передней брюшной стенки и патология пальцев. Частота встречаемости данных пороков была достоверно различна в группах наследственных моногенных синдромов (с АД-, АР-типом наследования) и ненаследственных синдромов (спорадических) и ассоциациях [13].

При описании фенотипа клинические генетики при осмотре часто описывают такие особенности и варианты фенотипа, как выступающий лоб, широкая переносица, большой нос, вздернутый нос, полные губы, особенности строения глаз. Для «взрослой» генетики эти микропризнаки хорошо известны, существует так называемая карта фенотипа, где можно отразить мельчайшие особенности фенотипа исследуемого пациента. С помощью новых технологий возможно изучение не только глазниц плода, но и глазных яблок в норме и при патологии (рис. 43–45). Изменение формы глазных щелей – разрез глаз (рис. 46, 47), положение ушных раковин (рис. 48), форма носа – заостренный (рис. 49) либо курносый (рис. 50), губ, длина фильтра (рис. 51), размер челюстей могут являться ключом к постановке правильного диагноза наследственного синдрома и в пренатальном периоде [14].

Хорошо диагностируются синдромы, в фенотипе которых выделялся «специфический» – высокоинформативный для идентификации заболевания признак. Например, диагностика синдромов акроцефалосиндактилии (синдромы Апера, Пфайффера) [15, 16], для которых характерно сочетание краниосиностоза с полной или частичной синдактилией пальцев рук и ног, что возможно диагностировать при ультразвуковом исследовании начиная с I триместра беременности (рис. 52).

При различных генетических синдромах (как хромосомных, так и нехромосомных) и ассоциациях часто встречается патология пальцев различных типов (патология их числа, формы, положения). Так, например, при наиболее частых синдромах хромосомной этиологии наличие постаксиальной полидактилии характерно для трисомии 13 (синдром Патау), брахидактилия и клинодактилия мизинцев, «сандалевидная» щель на стопах встречаются чаще при трисомии 21 (синдром Дауна), камптодактилия, флексорное положение кистей характерны для трисомии 18 (синдром Эдвардса), синдактилия – для триплодии (рис. 53–57) [17].

При диагностике нехромосомных синдромов описаны достоверные различия в частоте патологии пальцев в группах с разными типами наследования. Так, олигодактилия (включая монодактилию) (рис. 58), синдактилия, эктродактилия (рис. 59, 60) встречаются достоверно чаще при наследственных моногенных синдромах с АД-типом наследования. Полидактилия (рис. 61) и камптодактилия достоверно чаще встречались при наследственных моногенных синдромах с АР-типом наследования [13].

Достаточно большое количество статей посвящено пренатальной ультразвуковой идентификации синдромов и ассоциаций, связанных с патологией скелета. В патологию скелета включены как пороки развития длинных трубчатых костей, так и пороки грудной клетки и позвоночника у плода. При этом в рамках одного клинического случая может наблюдаться одновременное сочетание нескольких видов ВПР, отнесенных к патологии скелета [13]. Гипоплазия и деформация грудной клетки являются клиническими признаками ряда наследственных моногенных синдромов: крабообразная грудная клетка с деформацией и асимметрией ребер наблюдается при синдроме Ярхо–Левина (рис. 62, 63), гипоплазия грудной клетки и параллельные ребра встречаются при синдромах группы «коротких ребер-полидактилии» и синдроме Жене (рис. 64), при трисомии 21 описана гипоплазия XII пары ребер (рис. 65). Патология позвоночника включает его деформацию (сколиоз), отсутствие части отдела позвоночника при синдроме каудальной регресии, наличие полупозвонков (рис. 66).

Долгое время синдром каудальной регрессии (СКР) и сиреномелию называли синонимами и ассоциировали с тератогенным действием повышенного уровня глюкозы при сахарном диабете у беременной женщины. Однако накопление в литературе сообщений о диагностике этого синдрома и собственный опыт показали, что в подавляющем большинстве случаев СКР диагностирован у плодов, матери которых имели нормальный уровень глюкозы крови как до, так и во время беременности. Также, по мнению большинства современных специалистов, СКР и сиреномелия – две аномалии с различными этиологией и патогенезом. СКР характеризуется отсутствием части позвоночника и/или крестца плода и пренатальная диагностика его основана на обнаружении отсутствия фрагмента позвоночного столба плода. Оценка расположения подвздошных костей таза позволяет визуализировать их «щитоподобное» сведение, характерное для СКР (рис. 67, 68).

Немаловажно проводить оценку двигательной активности ног плода, так как обнаружение фиксированного положения бедер («положение ног лягушки») из-за наличия подколенных птеригиумов – характерный признак СКР (рис. 69, 70) [18].

Сиреномелия – это врожденная патология, характеризующаяся слиянием нижних конечностей в сочетании с патологией почек (в подавляющем большинстве случаев сиреномелия сочетается с двусторонней агенезией почек), позвоночника и мочевого пузыря (рис. 71) [19].

При пренатальной идентификации наследственного синдрома или ассоциаций патология передней брюшной стенки может быть представлена различными аномалиями: гастрошизисом (рис. 72, 73), омфалоцеле, обширными дефектами брюшной стенки, вплоть до полного ее отсутствия с эвентрацией внутренних органов при аномалии стебля тела, определяющим моментом в диагностике которой является крайне короткая пуповина у плода (рис. 74).

Как было отмечено ранее, особую роль в оценке плодового фенотипа при проведении «генетического» УЗИ имеет изучение лицевых структур плода: строения глаз, ушей, носа, верхней и нижней челюсти, визуализация структур твердого нёба, профиля плода.

Важнейшим маркером генетических синдромов, как хромосомного так и нехромосомного генеза, является микрогнатия – аномалия развития нижней челюсти, характеризующаяся ее гипоплазией. Описан диаг ностический критерий, позволяющий установить этот диагноз уже в 11–14 нед беременности [20]. Одна из масштабных работ в мире по изучению этого маркера принадлежит D. Paladini и соавт., которые описали более 50 случаев микрогнатии в сочетании как с хромосомными, так и с нехромосомными синдромами и ассоциациями [21]. Агнатия – крайняя степень микрогнатии, когда нижняя челюсть отсутствует либо резко гипоплазирована (рис. 75, 76). Этот порок входит в состав синдрома агнатии-голопрозэнцефалии (отоцефалии) с АР-типом наследования [22]. Это чрезвычайно редкая аномалия, при которой не только недоразвита нижняя челюсть, но и изменено место локации ушных раковин, которые могут быть объединены и чаще всего располагаются на шее плода [23].

Гипоплазия нижней челюсти при различных нехромосомных синдромах может встречаться только как ВПР лица, например при синдроме Пьера Робена (рис. 77–79), Тричера Коллинза (Франческетти) (рис. 80, 81), а также сочетаться с мышечно-скелетными аномалиями или системными скелетными дисплазиями, такими как ахондрогенез, ателостеогенез, кампомелическая дисплазия (рис. 82), диастрофическая дисплазия (рис. 83, 84), синдром множественных птеригиумов, синдром Пена–Шокейра, синдромы фетальной акинезии (рис. 85, 86), акрофациальный дизостоз Нагера (рис. 87–91) и др. [24].

Подавляющая часть нехромосомных синдромов сочетается и с другими изменениями лицевого черепа. Наиболее часто встречаются гипоплазия нижней либо средней трети лица (рис. 92) при синдроме Биндера, плоское лицо при синдроме Нунан (рис. 93), запавшая переносица, нависающий лоб, патологические формы строения носа и ушей. И если при рутинном генетическом приеме в постнатальном периоде описание этих изменений не вызывает трудностей, то оценка их в пренатальном периоде при эхографии дискутабельна ввиду отсутствия четких критериев оценки, т.е. субъективизма оценки тех или иных эхопризнаков.

Достаточное количество публикаций в литературе посвящено такому патологическому состоянию, как синдром амниотических тяжей. Проходя через амниотическую полость, тяжи могут связывать между собой отдельные участки плаценты, пуповины и тела плода [25]. Они могут приводить к разнообразным аномалиям развития плода. Наиболее часто обнаруживаются кольцевые перетяжки на одной или нескольких конечностях, ампутации фаланг пальцев или всей конечности (рис. 94). При синдроме амниотических тяжей у плода могут диагностироваться краниофасциальные аномалии: незаращение верхней губы и нёба, деформации носа, акрания (рис. 95), анофтальмия, микрофтальмия [26].

Использование объемной эхографии позволяет лучше визуализировать и поверхность тела плода (лоб, лицо, поверхность груди, область половых органов, затылок и заднюю поверхность спины, дистальные отделы конечностей) [27]. Немаловажную роль при изучении фенотипа плода для постановки диагноза наследственного синдрома играет диагностика кожных привесок или кожных папиллом. Чаще всего они визуализируются на ушах либо на лице плода и могут сочетаться с различными синдромами и ассоциациями, например при синдроме Гольденхара [28] (рис. 96, 97).

Во многих случаях именно применение объемного ультразвука и является основополагающим в постановке диагноза наследственного синдрома. Использование в практике современных ультразвуковых технологий облегчает эховизуализацию многих состояний и пороков, сложных для диагностики в 2D-режиме, таких как расщелины нёба, состояние кожных покровов, поверхностно-расположенные образования [29, 30, 31], опухоли (рис. 98, 99), патология половых органов: различные формы гипоспадии (рис. 100–102), инверсия полового члена (рис. 103, 104).

Отдельная роль в пренатальной синдромологии отводится микроделеционным синдромам. Формально микроделеции относят к хромосомным аномалиям, поскольку они меняют количество генов, а не их структуру, и, кроме того, крупные участки могут быть видны при цитогенетическом исследовании, но с практической точки зрения они наследуются как аутосомно-доминантные моногенные заболевания [3]. Один из наиболее частых микроделеционных синдромов – синдром Ди Джорджи (рис. 105–107), при котором часто будут наблюдаться врожденные пороки сердца, особенности строения лица – курносый нос, длинный фильтр, микрогнатия, «рыбий» рот – треугольная форма рта.

Итак, оптимальный путь детального изучения фенотипа плода, т.е. проведение пренатального «генетического» ультразвука позволяет диагностировать многие наследственные синдромы. Идентификация многих наследственных синдромов и ассоциаций представляет собой диагностику, основанную на узнавании «характерного лица синдрома», которое в большинстве случаев формируется разнообразными краниофациальными дизморфиями, патологией скелета, передней брюшной стенки и пальцев плода [13, 32]. Иногда мельчайшие особенности в изучении фенотипа становятся ключом к правильному диагнозу, например диагностика макроглоссии при синдроме Видемана–Беквита (рис. 108, 109), раздвоенный кончик носа при синдроме фронтоназальной дисплазии (рис. 110), либо колобома (расщепление) ноздри при CHARGE (Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth, Genital hypoplasia, Ear anomalies) ассоциации (рис. 111, 112).

В активно развивающейся пренатальной синдромологии ведущее место сегодня отводится безопасному, доступному и высокоинформативному ультразвуковому методу при подтверждении пренатального диаг ноза различными методами: лабораторными, лучевыми, патологоанатомическим исследованием, анализом фенотипа и родословной.

УЗИ – первый этап визуальной диагностики структурной патологии у плода. При выявлении патологических ультразвуковых признаков у плода следует, прежде всего, думать о синдромальном характере патологии вследствие огромной клинической значимости. При этом крайне важна точная ультразвуковая верификация всего спектра ВПР и всех возможных для визуализации стигм дизэмбриогенеза, так называемых микроаномалий или малых аномалий развития.

Пренатальное выявление ультразвуковых признаков множественных врожденных дефектов для попытки диагностики наследственного синдрома в пренатальном периоде необходимо для формирования правильной тактики ведения беременности, формирования специфических мер профилактики данного заболевания в семье в дальнейшем, которые будут определяться этиологией заболевания и его типом наследования.

Ультразвуковой метод исследования является основным, информативным, высокоразрешающим методом пренатальной диагностики при применении клинико-синдромального подхода в случае диагностирования МВПР, а архив ультразвуковых изображений является основой для ретроспективной верификации диагноза.

Литература

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Мед, 2001. 448 с.
2. Жученко Л.А. Первичная массовая профилактика фолатзависимых врожденных пороков развития: Автореф. … д-ра мед. наук М,. 2009. 3 с.
3. Кеннет Л.Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М., 2011.
4. Stevenson R.E., Hall J.G., Goodman R.M. Human malformations and related anomalies. New York: Oxford University Press, 1993. 965 p.
5. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. М., 1983.
6. Benacerraf В.R. Ultrasound of Fetal Syndromes. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2008. 655 p.
7. Fleischer A.C., Toy E.C., Lee W., Manning F.A., Romero R. Sonography in Obstetrics and Gynecology: Principles and Practice. 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2011: 551–552.
8. Merz E., Weber G., Bahimann F. Three-dimensional ultrasonography in prenatal diagnosis. J Perinatal Med. 1995; 23: 213–222.
9. Merz E. G., Weber G., Bahimann F. Application of transvaginal and abdominal tree-dimensional ultrasound for the detection or exclusion of malformation of the fetal face // Ultrasound Obstet Gynecol. 1997; 9: 237– 243.
10. Steiner H., Spitzer D., Weiss-Wichert P.H. et al. Three-dimensional ultrasound in prenatal diagnosis of skeletal dysplasia // Prenatal Diagn. 1995; 15: 373–377.
11. Benacerraf B., Lister J., Duponte B.J. First trimester diagnosis of fetal abnormalities // Reprod. Med. 1988; 33: 777–780.
12. Маймон E., Ромеро Р. и др. Фетальные синдромы // Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика. 6-е изд. В II частях. Часть первая / Под ред. А. Флейшера, Ф. Мэнинга, Ф. Дженти, Р. Ромеро: Пер. с англ. М.: Изд. Дом Видар-М, 2005. 574с.
13. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Калашникова Е.А., Одегова Н.О. Клинико-синдромальный подход и значимость врожденных пороков развития в пренатальной ультразвуковой диагностике нехромосомных синдромов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2017; 1: 10–24.
14. Козлова С.И., Патютко Р.С., Прытков А.Н. Семиотика и принципы диагностики наследственных болезней. М., 1999.
15. Андреева Е.Н., Одегова Н.О., Бортновская Н.П. и др. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XIV. Синдром Апера // Пренатальная диагностика. 2008; 7 (1): 43–47.
16. Волков А.Е., Андреева Е.Н., Рымашевский А.Н. и др. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. Синдром Pheiffer, тип 2 // Пренатальная диагностика. 2008; 7 (2): 129–134.
17. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Голошубов А.А. и др. Пренатальные маркеры частых хромосомных синдромов. Оценка прогностической значимости // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 6: 47–53.
18. Андреева Е.Н., Волков А.Е., Мишин А.В. и др. Пренатальная диагностика синдрома каудальной регрессии // Пренатальная диагностика. 2008; 7 (3): 204–210.
19. Blaicher W., Lee. A., Deutinger J., Bernaschek G. Sirenomelia: early prenatal diagnosis with combined twoand three-dimensional sonography // Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 17: 542–543.
20. Sepulveda W.,Wong A., Andreeva E., Adzehova N. Absent mandibular gap at retronasal triangle view: a clue to the diagnosis of micrognathia in the first trimester // Ultrasound Obstetr Gynecol. 2012; 39: 152–156.
21. Paladini D., Morra T., Teodoro A. et al. Objective diagnosis of micrognathia in the fetus: the Jaw Index // Obstet Gynecol. 1999; 93: 382–386.
22. Paladini D. Fetal micrognathia: almost always anominous finding // Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 35: 377–384.
23. Gekas J., Li B., Kamnasaran D. Current perspectives on the etiology of agnathia-otocephaly // Eur J Med Genet. 2010; 53: 358–366.
24. Buyse M.L. The Birth Defects Encyclopedia. Boston MA: Blackwell Scientific Publications, 1990: 1099–1102.
25. Гулькевич Ю.В., Маккавеева М.Ю., Никифоров Б.И. Патология последа человека и ее влияние на плод. Минск: Беларусь. 1968. 232 с.
26. Assefa G., Whittaker R. Amniotic band syndrome: a case report // East Afr Med J. 1991; 68: 235–238.
27. Campbell S., Pearce J.M. Ultrasound visualization of congenital malformations // Br Med J. 1983; 39: 322–331.
28. Gabbett M.T., Robertson S.P., Broadbent R. et al. Characterizing the oculoauriculofrontonasal syndrome // Clin Dysmorph. 2008; 17: 79–85.
29. Artur C. Fleischer. Sonography in obstetrics and gynecology. 7-th Ed. Mc-Graw Hill Book Company, 2011. 552 p.
30. Мерц Е. Трехмерная эхография в определении анатомии плода и аномалии его развития // SonoAce-Ultrasound. 1996; 1: 23–41.
31. Campbell S., Lees C., Moscoso G., Hall P. Ultrasound antenatal diagnosis of cleft palate by a new technique: the 3D «reverse face» view // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005; 25: 12–18.
32. Rotten D., Levaillant J.M. Two- and three-dimensional sonographic assessment of the fetal face. 1. A systematic analysis of the normal face // Ultrasound Obstet Gynecol. 2004; 23: 224–231.