Особенности визуальной картины при различных молекулярных подтипах рака молочной железы у молодых пациенток: клинические наблюдения

Введение

Исторически рак молочной железы (РМЖ) рассматривали как единое заболевание. Развитие науки позволило вначале выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли по факту экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), наличие которых свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе и о потенциальной чувствительности опухоли к эндокринной терапии.

Затем доказали диагностическую и прогностическую значимость определения экспрессии онкогена человеческого эпидермального фактора роста (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), повышенная экспрессия которого ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском рецидива заболевания.

Многие авторы отмечают также важное значение определения маркеров клеточной пролиферации, среди которых первое место занимает ангтиген Ki-67, экспрессирующийся во всех фазах митотического цикла и являющийся независимым прогностическим фактором, определяющим вероятность возникновения рецидива, общую и безрецидивную выживаемость [1, 2].

Источниками РМЖ являются 3 клеточные линии: клетки люминальной (внутренней) выстилки млечных протоков, миоэпителиальные клетки протоков и альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.

На основании учета перечисленных факторов, а именно выработки в опухоли рецепторов эстрогена, прогестерона, белка HER2 и скорости деления клеток, в настоящее время выделяют следующие подтипы РМЖ [3]: люминальный А, люминальный В, HER2 положительный, тройной негативный.

К люминальному подтипу А относят опухоли, вырабатывающие рецепторы эстрогена и/или прогестерона и развивающиеся из внутренних слоев протоков и долек молочной железы, не вырабатывающие HER2 и имеющие индекс Ki-67 менее 20%.

К люминальному подтипу В относят опухоли, вырабатывающие рецепторы эстрогена и/или прогестерона и развивающиеся из внутренних слоев протоков и долек молочной железы, эти опухоли могут быть как HER2 отрицательными, так и положительными, индекс Ki-67 более 20%.

К HER2 положительным относят опухоли, не вырабатывающие рецепторов эстрогена и прогестерона, но в большом количестве вырабатывающие белок HER2.

К тройному негативному подтипу относят опухоли, в которых отсутствует выработка рецепторов эстрогена и прогестерона и не обнаруживается гиперэкспрессия белка HER2.

Тройной негативный подтип РМЖ характеризуется высоким пролиферативным индексом со средними значениями более 40%, наибольшими размерами опухолевых узлов, низкой продолжительностью жизни, более высоким риском развития гематогенных органных метастазов, в частности в легкие и печень. У 10% больных с тройным негативным РМЖ выявляется мутация BRCA1 (Breast Cancer Antigen 1), при этом 80% больных с мутацией BRCA1 относятся к трижды негативному подтипу [4].

Изображения при ультразвуковом исследовании (УЗИ), рентгеновской маммографии (МГ) и магнитно-резонансной маммографии (МР-МГ) различаются при разных типах опухолей.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка М., 39 лет. При УЗИ в режиме автоматического объемного сканирования (ABVS – automatic breast volume scanning) (рис. 1) в правой молочной железе на 12.30 условного циферблата в 41 мм от соска на глубине 16 мм визуализируется образование пониженной эхогенности, вертикально расположенное, с нечетким контуром, размером около 0,6 см, с акустической тенью, с повышением эхогенности окружающих тканей (зоной десмоплазии), в коронарной проекции при трехмерной реконструкции отмечается лучистость контура. Заключение: подозрение на рак правой молочной железы BI-RADS 4. Пациентка направлена на МГ с томосинтезом (рис. 2), по результатам которых в верхненаружном квадранте визуализируется узел неправильной формы с нечетким тяжистым контуром размерами 1,0 х 0,8 см, кроме того, на границе внутренних квадрантов отмечаются еще два образования с тяжистыми контурами до 0,4 см, медиальнее – еще один аналогичный участок размерами 0,6 х 0,3 см. При МР-МГ подтвержден мультицентричный рост опухоли: в участках патологической васкуляризации графики накопления контрастного препарата показывают пиковое усиление в первые 2 мин контрастирования с последующим быстрым выведением контраста. Заключение: рак правой молочной железы I стадии (люминальный А, ER+, PgR+, HER2 негативный, Ki-67 15%). Проведено комбинированное лечение в объеме радикальной резекции, лучевой терапии, гормональной терапии, на момент написания статьи пациентка наблюдается в течение 5 лет без признаков прогрессирования.

Таким образом, у данной пациентки небольшой по размерам опухолевый узел одинаково хорошо визуализировался как при УЗИ в режиме ABVS, так и при МГ. Режим томосинтеза подтверждает необходимость морфологической верификации.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Т., 41 год. При МГ (рис. 3) отмечается плотный фон железистой ткани в верхненаружных квадрантах обеих молочных желез, требующий уточнения. При ABVS в левой молочной железе (рис. 4) на 1 часе условного циферблата в 31 мм от соска на глубине 10 мм визуализируется гипоэхогенное образование размерами 1,0 х 0,9 см с нечетким, в коронарной проекции лучистым контуром, вертикальной ориентации, со слабой акустической тенью, при цветовом допплеровском картировании (ЦДК) – с единичными сосудами артериального спектра, в режиме эластографии окрашивается как жесткое, причем зона повышенной жесткости выходит за границы образования в серой шкале, в импульсноволновом режиме скорость сдвиговой волны не определяется (находится за пределами чувствительности методики). Кроме описанного выше образования, в коронарном срезе визуализируется еще несколько гипоэхогенных участков на границе наружных и на границе нижних квадрантов. Заключение: ультразвуковая картина опухоли левой молочной железы BI-RADS 4. Для уточнения характера изменений на границе наружных и на границе нижних квадрантов проведен томосинтез, при котором (рис. 5) в левой молочной железе на 23–24 срезах на фоне аденоза в верхненаружном квадранте подтверждено наличие узлового образования размером 1,0 см и выявлен еще один участок деформации рисунка железисто-фиброзного комплекса, подозрительный на опухолевый узел. С целью исключения мультицентричности опухоли проведена МР-МГ (рис. 6), при которой обнаружено контрастирование только одного узла. При core-биопсии получен инвазивный дольковый рак левой молочной железы 2-й степени злокачественности люминальный В, HER2 негативный, Ki-67 54%.

В данном наблюдении МГ неинформативна из-за плотного фона, УЗИ в режимах ABVS, ЦДК и эластографии демонстрирует характерные симптомы злокачественного новообразования (акустическую тень, лучистость контура, наличие кровотока, высокую жесткость), но не позволяет исключить наличие других очагов неоплазии, томосинтез укрепляет подозрение на мультицентричность опухоли, точки над «И» помогает поставить МР-МГ. Проведено комбинированное лечение в объеме радикальной резекции, лучевой терапии, гормональной терапии, пациентка наблюдается в течение 2 лет без признаков прогрессирования.

Клиническое наблюдение 4

Пациентка Ш., 41 год. Образование в правой молочной железе заметила сама через 6 мес после травмы, отмечает быстрый рост за 2 мес, в анамнезе – роды 2 года назад, грудью не кормила. При пальпации в верхних квадрантах правой молочной железы определяется плотное бугристое образование размером до 10,0 см. На маммограммах (рис. 7): плотный фон, хорошо выраженная железистая ткань, структура всей ткани молочных желез уплотнена, дольчатая, с участками максимальной плотности в центральном секторе и в верхненаружных квадрантах, в правой молочной железе визуализируется округлое образование размерами 0,7 х 0,5 см (киста?). При ABVS (рис. 8) в правой молочной железе в верхних квадрантах соответственно зоне пальпируемого уплотнения визуализируется утолщенный по сравнению с контралатеральной стороной пласт железисто-фиброзного комплекса (19 мм против 11 мм) пониженной эхогенности, размерами до 10,0 х 5,0 см, без акустической тени, в коронарной проекции при трехмерной реконструкции контур нечеткий, без лучистости, в режиме компрессионной эластографии картируется нейтрально, участков патологической жесткости не выявлено. На границе наружных квадрантов – киста 0,6 см. Заключение: ультразвуковая картина может соответствовать узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии правой молочной железы BI-RADS 3.

По результатам core-биопсии: инвазивный протоковый рак правой молочной железы in situ (HER2 позитивный +++, ER0, PgR0, Ki-67 25%). По программе предоперационного обследования проведена КТ органов брюшной полости, малого таза и грудной клетки с внутривенным контрастированием (рис. 9), при которой около половины объема правой молочной железы занимает зона контрастного усиления железистой ткани, характерная для злокачественного процесса. Выполнена подкожная радикальная мастэктомия с одномоментным эндопротезированием, химиолучевая терапия, таргетное лечение, на момент написания статьи пациентка наблюдается в течение 2 лет без признаков прогрессирования.

В данном наблюдении ни маммографическая, ни ультразвуковая картина (в том числе в режимах ABVS, ЦДК и эластографии) не вызвали подозрений об онкопроцессе, ключевую роль в назначении core-биопсии сыграл диссонанс между пальпаторной картиной (каменистая плотность) и отсутствием каких бы то ни было визуальных признаков. И только КТ, не являющаяся стандартной методикой в диагностике РМЖ, дала возможность увидеть границы патологического процесса и ретроспективно переоценить данные ABVS.

Клиническое наблюдение 4

Пациентка Ч., 49 лет. При УЗИ с эластографией (рис. 10) в правой молочной железе в верхневнутреннем квадранте соответственно пальпируемому уплотнению визуализируется образование пониженной эхогенности, неоднородное, с ровным контуром, размерами 2,1 х 1,5 см, с боковыми тенями. В режиме компрессионной эластографии картируется как жесткая структура, зона повышенной жесткости практически не выходит за границы образования в серой шкале, скорость сдвиговой волны 3,74 м/с. При ЦДК (рис. 11) отмечается выраженная хаотическая васкуляризация образования. При ABVS (рис. 12) в коронарной проекции при трехмерной реконструкции контур четкий, зазубренный, без лучистости, от образования по направлению к соску визуализируется гиперэхогенный тяж с разрозненными мелкими анэхогенными включениями до 0,2 см, видно оттеснение образованием волокон большой грудной мышцы. Заключение: ультразвуковая картина образования правой молочной железы BI-RADS 4. При томосинтезе (рис. 13) в верхневнутреннем квадранте у грудной стенки визуализируется округлой формы уплотнение размерами 2,4 х 2,5 см, вдоль передненижнего контура прослеживается участок тяжистости размерами 0,8 х 0,9 см, кпереди от которого визуализируется зона разнокалиберных полигональных микрокальцинатов на фоне кистовидно расширенных протоков. Заключение: образование правой молочной железы BI-RADS 4. При МР-МГ (рис. 14) образование негомогенно накапливает контрастный препарат, более интенсивно – по периферии, образование тесно прилежит к правой большой грудной мышце, деформируя ее. Кроме того, отмечаются участки накопления контрастного препарата кпереди от образования вдоль протоков – 2-й тип накопления контрастного препарата. Заключение по результатам core-биопсии: рак правой молочной железы (BI-RADS 5) трижды негативный (ER0, PR0, HER2 0, Ki-67 70%).

В представленном наблюдении ультразвуковая картина в серой шкале и в режиме эластографии была более характерна для фиброаденомы, однако наличие хаотической васкуляризации при ЦДК, зазубренность контура при ABVS, наличие участка тяжистости и микрокальцинатов при томосинтезе заставили заподозрить рак, что и было подтверждено МР-МГ с контрастированием и результатами core-биопсии.

Таким образом, РМЖ многолик не только по иммуногистохимическим параметрам, но и по визуальным характеристикам. В связи с этим очень важен мультимодальный подход к его диагностике с применением информативных инновационных технологий, таких как эластография и ABVS при УЗИ, томосинтез при МГ и контрастирование при МРТ. В каждом конкретном случае дополнительные методы визуализации привносят важную диагностическую информацию, заставляя расширять показания к морфологическому исследованию и, в итоге, сокращая сроки постановки диагноза.

Литература

1. Закирова Л.Т., Петрович Ю.М., Нишанов Д.А., Алимходжаева Л.Т. Прогностическая значимость иммуногистохимических маркеров RE, RP, HER2/neu рака молочной железы у женщин молодого возраста // Евразийский онкологический журнал. 2015; 3 (6): 42–47.
2. Марчук И.Н., Смолякова Р.М., Шпадарук Е.М., Прокопук А.И. Иммуногистохимическая характеристика молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы // Журнал Белорусского государственного университета. Экология. 2019; 3: 58–64.
3. Molecular Subtypes of Breast Cancer, https://www.komen.org/breast-cancer/diagnosis/molecular-subtypes/
4. Рассказова Е.А. Тройной негативный рак молочной железы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014; 3 (5): 65–70.