Ультразвуковые особенности структурных изменений головного мозга новорожденных с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией

Введение

В настоящее время отмечается большой рост внутриутробной герпетической инфекции и увеличение числа инфицированных новорожденных. Среди инфекций герпетической этиологии наибольшую распространенность имеет цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и герпес-вирусная инфекция, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ) I и II типов. У новорожденных 80% герпес-вирусной инфекции вызываются ВПГ II типа. Исходом даже бессимптомно протекающей во время беременности инфекции могут быть тяжелые последствия у плода: врожденные уродства, поражение различных органов и систем, наиболее серьезным из которых является повреждение головного мозга.

Клинические проявления в неонатальном периоде отмечаются лишь у 10% анте- или интранатально инфицированных детей, у остальных же внутриутробное инфицирование в периоде новорожденности протекает бессимптомно. Летальность у детей с генерализованной герпес-вирусной и цитомегаловирусной инфекцией при отсутствии химиотерапии составляет 90%; у 50% выживших отмечаются тяжелые психоневрологические исходы [1-3].

Быстрая и надежная расшифровка этиологии заболевания у новорожденного приобретает особую актуальность в связи с появляющейся в последние годы возможностью проведения этиотропной терапии.

Основным методом диагностики этих заболеваний является иммунологический метод. Но он далеко не всем доступен из-за дороговизны, трудоемкости, значительного времени, необходимого для постановки окончательного диагноза. Кроме того, этот метод не дает возможности установить вовлечение в патологический процесс головного мозга, что крайне важно для выбора лечебных мероприятий. Поэтому в настоящее время основным диагностическим методом на первом этапе помимо клинических методов является эхоэнцефалография, позволяющая оценить степень вовлечения головного мозга и других внутренних органов в инфекционный процесс.

На основании данных эхографии головного мозга и клинической картины заболевания у новорожденных можно начинать проводить лечение детей "по подозрению". В дальнейшем эти дети составят группу для комплексного иммунологического обследования, в результате которого диагноз будет уточнен.

Как свидетельствуют литературные данные, наиболее часто у детей с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией при эхоэнцефалографии выявляют кисты сосудистых сплетений боковых желудочков и (или) субэпендимальные кисты [4]. Показано, что при изолированных кистах сосудистых сплетений (без анализа причин их возникновения) прогноз психоневрологического развития детей в целом благоприятный [5]. При субэпендимальных кистах инфекционного происхождения прогноз неопределенный : от нормального развития до выраженного церебрального дефицита [6-8]. В связи с этим цель настоящего исследования состояла в оценке психоневрологического статуса детей, имевших кисты сосудистых сплетений и (или) субэпендимальные кисты, с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией, подтвержденной данными комплексного иммунологического исследования.

Материалы и методы

Из многочисленной группы новорожденных (396 новорожденных с субэпендимальными кистами и 261 с кистами сосудистых сплетений) нами впоследствии (после завершения периода наблюдения) были отобраны 16 детей с подтвержденной иммунологическими методами герпес-цитомегаловирусной инфекцией, которые были подвергнуты динамической эхоэнцефалографии и клиническому обследованию в течение 2-12 мес. Показаниями для проведения иммунологического исследования на первом этапе являлись структурные изменения головного мозга, выявленные при эхографии, косвенно свидетельствующие о наличии внутриутробной инфекции.

Иммунологическая диагностика состояла в выявлении специфического антигена иммуноферментным и иммунофлюоресцентным методами, фрагментов ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции, определении специфических антител в биологических средах. Материалом для исследования у детей служили кровь, моча и ликвор, у матерей - кровь. Обследование матерей проводили для повышения достоверности диагноза у их детей.

Всем детям проводили динамическую эхоэнцефалографию с первой недели до 2-9 мес. жизни. Эхографию головного мозга осуществляли с помощью различных ультразвуковых приборов, часть исследований выполнена на аппарате SA-8800 "GAIA" ("Medison", Южная Корея). Всего выполнено 59 эхографических исследований головного мозга.

Результаты и обсуждение

Из 16 наблюдавшихся нами детей 4 ребенка (I группа) имели изолированные кисты сосудистых сплетений боковых желудочков. Все эти дети были доношенными (3 мальчика, 1 девочка) с массой тела от 2662 до 3722 г; 3 родились путем самопроизвольных родов, 1 ребенок извлечен с помощью операции кесарева сечения. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин. составила 8 баллов, на 5-й мин. - 8-9 баллов. По данным комплексного иммунологического обследования, у 2 из 4 детей установлена смешанная герпес-цитомегаловирусная, у 1- цитомегаловирусная и у 1 - герпес-вирусная инфекция.

В клинической картине у 3 детей отмечался синдром угнетения функций ЦНС, который выражался в снижении церебральной и двигательной активности, мышечного тонуса и угнетении физиологических рефлексов новорожденных; у этих же детей выявлено вовлечение в патологический процесс органов дыхания с развитием пневмонии. У 2 новорожденных отмечена затянувшаяся желтуха с гепатоспленомегалией, у 2 - отечный синдром. У 4-го ребенка неврологическая симптоматика отсутствовала, у него были выявлены изменения со стороны внутренних органов в виде гепатоспленомегалии и затянувшейся желтухи.

При эхоэнцефалографии у детей I группы выявлено от 1 до 3 изолированных кистозных структур (не сочетающихся с другими структурными изменениями) диаметром от 0,2-0,5 см (рис. 1, 2), расположенных в верхушке или теле сосудистого сплетения левого бокового желудочка. У 3-х из этих детей исходные данные вентрикулометрии соответствовали нормальным значениям. У 1-го ребенка отмечено незначительное (до 0,6 см) расширение межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга и умеренное симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков (до 0,7 см).

В конце периода наблюдения, который составлял от 2 до 7 мес., у 2 детей кисты сосудистых сплетений имели прежние размеры и число; у них данные вентрикулометрии, как при первом УЗИ, соответствовали возрастной норме. У одного ребенка киста сосудистых сплетений уменьшилась в размерах с 0,5 до 0,1 см; у него отмечено дальнейшее симметричное расширение боковых желудочков (ширина их лобных рогов и высота тел увеличилась с 0,7 до 0,9 см) и межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга от 0,6 до 0,9 см. У одного ребенка этой группы при эхоэнцефалографии, проведенной в 7 мес. жизни, киста сосудистых сплетений не выявлялась, однако у него произошло симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков до 1 см и расширение субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга до 0,7 см. При катамнестическом наблюдении только у этого ребенка выявлена незначительная задержка психомоторного развития, у 3 других детей I группы признаки церебрального дефицита не отмечены.

Всем детям этой группы проводилась иммунотерапия цитотектом и пентаглобином ("Biotest", Германия); в том числе 2 детям - иммунохимиотерапия (противоцитомегаловирусный иммуноглобулин - цитотект и виролекс). При анализе полученных данных какой-либо связи клинических проявлений заболевания, данных комплексного иммунологического обследования с локализацией кисты сосудистых сплетений, их числом, размерами и динамикой не выявлено.

II группу составили 12 новорожденных с субэпендимальными кистами; у 2-х из них субэпендимальные кисты сочетались с кистами сосудистых сплетений. Из 12 детей этой группы было 7 девочек, 5 мальчиков; все новорожденные были доношенными, с массой тела при рождении от 2494 до 4640 г. Из них 6 новорожденных извлечены с помощью операции кесарева сечения, 6 - родились при самопроизвольных родах. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин. составляла 7-8, на 5-й мин. - 8-9 баллов.

По данным комплексного иммунологического обследования, у 6 детей была установлена смешанная герпес-цитомегаловирусная, у 3 - цитомегаловирусная и у 3 - герпес-вирусная инфекция. В клинической картине у этой группы больных выявлено полиморфное поражение с преобладанием признаков нарушений функций нервной системы у всех детей: преимущественно синдромом угнетения - у 9, гипервозбудимости - у 3. Вовлечение в патологический процесс органов дыхания отмечено у 5 новорожденных, затянувшаяся желтуха с гипербилирубинемией - у 9, гепатомегалия - у 2, отечный синдром - у 3 детей.

У детей этой группы при первом эхоэнцефалографическом исследовании были выявлены субэпендимально расположенные кистозные структуры на уровне таламо-каудальной вырезки (ТКВ) и (или) кпереди от нее диаметром от 0,3 до 1,1 см. У части новорожденных субэпендимальные кисты были представлены единой полостью с однородным или неоднородным содержимым, у других детей эти структуры напоминали соты, т. е. состояли из множества жидкостных включений, окруженных эхопозитивным ободком (рис. 3). Эти структурные особенности субэпендимальных кист, по-видимому, обусловлены разными стадиями резорбции. У 10 детей субэпендимальные кисты располагались в симметричных участках обоих полушарий, у 2 новорожденных - только в левом полушарии. У 3 детей, помимо субэпендимальных кист, расположенных в таламо-каудальной вырезке и (или) кпереди от нее, дополнительно выявлены субэпендимальные щелевидные кистозные структуры на уровне средних или передних отделов лобных рогов (см. рис. 3).

У всех новорожденных этой группы исходные данные вентрикулометрии соответствовали нормальным значениям. В конце периода наблюдения, составляющего от 2 до 9 мес., размеры желудочковой системы у 9 детей оставались на нормальных значениях, у 3 детей отмечалось умеренное (до 0,9 см), симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков. Кроме того, у 1 ребенка выявлено расширение межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга до 0,7 см. В течение периода наблюдения субэпендимальные кисты уменьшались в размерах у 11 детей (полностью резорбировались в конце периода наблюдения у 10 из них) и только у 1 ребенка односторонняя субэпендимальная киста увеличилась к 2 мес. жизни с 0,5 до 1 см.

Всем новорожденным II группы, как и детям I группы, проводилась иммунотерапия различными иммуноглобулинами (цитотект, пентаглобин), 3 детям - иммунохимиотерапия (цитотект, виролекс). Положительный терапевтический эффект отмечался у всех детей этой группы.

Эффективность лечения оценивалась по срокам выхода из тяжелого состояния, ликвидации или уменьшению явлений инфекционного токсикоза, нарастанию массы тела, данным динамической эхоэнцефалографии и лабораторным показателям. При катамнестическом наблюдении психоэмоциональное и моторное развитие у 6 детей II группы соответствовало возрастной норме. У других 6 детей этой группы в течение первого полугодия отмечено выраженное в различной степени отставание психомоторного развития (3-е из них имели вентрикуломегалию). К концу первого года жизни признаки церебрального дефицита у них отсутствовали.

Как и в I группе детей, мы не выявили отчетливой связи между числом, локализацией, динамикой субэпендимальных кист и данными комплексного иммунологического обследования, а также клиническими проявлениями заболевания как в раннем неонатальном периоде, так и в конце периода наблюдения.

Как известно, субэпендимальные кисты, возникающие при инфекции, являются результатом поражения субэпендимально расположенного герминативного матрикса инфекционным агентом. В начале процесса в зоне повреждения герминативного матрикса возникает участок некроза, который по мере его резорбции в течение 3-4 нед. трансформируется в кистозную полость [9]. Полная резорбция кисты, как показали наши исследования, происходит к концу 2-4 мес. жизни ребенка (чем больше кистозная полость, тем дольше идет процесс ее резорбции). Так как во всех приводимых нами наблюдениях уже при первом эхографическом исследовании головного мозга были выявлены субэпендимальные кисты, мы можем утверждать, что повреждение герминативного матрикса произошло в период внутриутробного развития.

Из 396 новорожденных с субэпендимальными кистами только один ребенок имел гестационный возраст 30 нед., подавляющее число новорожденных (88,9%) были доношенными. Зная время, необходимое на формирование субэпендимальной кисты в зоне некроза, можно предположить, что в подавляющем большинстве случаев повреждение матрикса произошло в конце II - начале III триместра беременности. При повреждении герминативного матрикса на стадии активной пролиферации его клеток (до 20 нед. гестации), обеспечивающей формирование серого вещества и глии [6], можно ожидать возникновения пороков развития головного мозга, обусловленных нарушением миграции, или внутриутробной гибели плода. Поскольку как первое, так и второе встречаются довольно редко, кроме того, учитывая, что субэпендимальные кисты в основном выявлены у доношенных детей, мы полагаем, что до 20 нед. гестации герминативный матрикс обладает определенной резистентностью к действию инфекционного агента.

Структурные же изменения головного мозга у новорожденных в виде субэпендимальных кист, по-видимому, являются исходом повреждения герминативного матрикса, находящегося в процессе регрессии (после завершения своей основной функции). Опровергнуть или подтвердить это предположение могут данные скринингового ультразвукового исследования головного мозга плода, проведенного в начале II триместра беременности, высококвалифицированным специалистом с использованием трансвагинального датчика.

Схожесть клинической картины заболевания у новорожденных I и II групп, этиологии процесса, установленной иммунологическим методом, а также высокий терапевтический эффект при использовании одних и тех же лекарственных препаратов свидетельствуют о том, что не кисты сосудистых сплетений и субэпендимальные кисты являются определяющими в клинической картине заболевания, а, по-видимому, сходные патоморфологические изменения, возникающие в головном мозге под влиянием инфекции, не обнаруживаемые при эхоэнцефалографии. Кисты сосудистых сплетений и субэпендимальные кисты - лишь маркеры этих патологических процессов. В то же время, выявление при эхографии головного мозга кист сосудистых сплетений и (или) субэпендимальных кист при клинической картине, характерной для внутриутробных вирусных инфекций, дает основание для проведения иммунохимиотерапии еще до получения результатов иммунологического исследования, что ведет к снижению тяжелых церебральных расстройств у детей раннего возраста.

Литература

1. Кудашов Н.И., Озерова О.Е., Орловская И.В. Неврологические проявления при герпесвирусной инфекции у новорожденных // Педиатрия . - 1997. - N5. -С.42-45.
2. Whitley R.T. Neonatal herpes Simplex infections // J. Med.Virol. - 1993. - V.1.- Suppl.- P.13-21.
3. MurguiapdepSierra T., Florido J.,Minox T., Arriola M et al. Neonatal herpetic encephalitis . Current concepts concerning a case.// Rev. Invest. Clin. - 1996. - V.48. - N 1. - P. 35-41.
4. Озерова О.Е., Кудашов Н.И., Орловская И.В. Особенности эхоэнцефалограммы у новорожденных с герпетической инфекцией // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1993. - N2. - С. 55-70.
5. Озерова О.Е., Казьмин А.М., Дайхина Л.В., Кудашов Н.И., Орловская И.В. Клиническое значение кист сосудистых сплетений желудочков головного мозга у новорожденных // Акушерство и гинекология - 1993. - N 1. - вС. 31-33.
6. Mito T., Ando Y.,Takeshita K.,Takada K., Takashima S. Ultrasonographical and morphological examination of subependimal cysts lesions in maturely born infants //Neuropediatrics. - 1989. - V.20. - N 4. - P. 211-214.
7. Zorzi C., Angonese I. Subependimal pseudocysts in the neonate // Eur. J. Pediatr. - 1989. - V.148. - P. 462-464.
8. Yamashita Y., Outani Y., Kawano Y., Horikawa M et al. Clinical analyses and short-term prognoses of neonates with subependimal cysts // Pediatr. Neurol. - 1990. - V.6. - N6. - P. 375378.
9. Озерова О.Е., Казьмин А.М., Дайхина Л. В. Субэпендимальные кровоизлияния у новорожденных: эхографическая характеристика и психоневрологические исходы // Акушерство и гинекология. - 1991. - N3. - С. 40-43.